自主神经系统药物 在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科 朱有华 任吉忠 瞿创予.

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1 自主神经系统药物 在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科 朱有华 任吉忠 瞿创予

2 一、下尿路功能障碍症状 (LUTS) 尿频尿急尿痛 尿失禁 排尿困难 贮尿期表现 排尿期表现 排尿 踌躇 尿中断 尿线细 尿不尽 尿淋漓 尿潴留

3 一、下尿路功能障碍症状 (LUTS) 贮尿期症状原因 膀胱原因尿道原因 膀胱过动症 感觉性尿急迫 低顺应性 过度移动括约肌乏力 排尿期症状原因 膀胱功能异常尿道或括约肌功能异常 收缩无力 梗阻

4 一、下尿路功能障碍症状 (LUTS) LUTD 治疗主要进展 药物应用电调节治疗 自主神经系统慢性排尿功能障碍

5 自主神经系统药物应用 包括肾上腺素能和胆 碱能受体药物，此外， 辣椒辣素、树脂毒素 腔内用药。本文主要 介绍肾上腺素能和毒 蕈碱样胆碱能受体阻 滞剂的应用。

6 二、肾上腺素能受体阻滞剂 自主神经系统主要递质受体是肾上 腺素能受体（ AR ）及胆碱能受体 αAR: α1AR ( α1a 、 α1b 、 α1d ) α2AR ( α2a 、 α2b 、 α2c )  AR ：  1AR  2AR  3AR

7 二、肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂： αAR 肾上腺素麻黄素 : α1AR ( α1a 、 α1b 、 α1d ) 管通（米多君），去氧肾上腺素 α2AR ( α2a 、 α2b 、 α2c ) 可乐定、右美托咪定  AR 异丙肾上腺素：  1AR 多巴酚丁胺  2AR 特布他林  3AR BRL37344

8 二、肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂： αAR 酚苄明， α1AR 特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔， ( α1a REC15/2739 、 α1a/1d 坦索罗辛 ) α2AR 育亨宾、阿替美唑  AR 普萘洛尔：  1AR 美托洛尔  2AR ICZ118551  3AR CGP20712A

9 二、肾上腺素能受体阻滞剂 在前列腺及其外组织， α1 肾上腺 素能受体（ α1AR ）兴奋引起细 胞肥大、增生或减少凋亡。在尿 道及前列腺平滑肌则有收缩的作 用。此外，在前列腺还有生长调 节的作用 。

10 二、肾上腺素能受体阻滞剂 α1 肾上腺素能受体（ α1AR ）阻 滞剂的平滑肌外作用影响前列腺 生长，在改善排尿症状、解除烦 恼的方面发挥重要的作用。

11 二、肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻、神经源 性膀胱、逼尿肌不稳定等 症，膀胱逼尿肌功能在贮 尿期由  3 AR 介导的松弛转 化为  1d AR 介导的收缩，易 出现不稳定膀胱。

12 二、肾上腺素能受体阻滞剂 α1aAR 及 α1dAR 阻滞剂对 LUTS 治疗有利，前者有松 弛前列腺平滑肌、减轻梗 阻的作用，而后者可减轻 贮尿期刺激症状。

13 二、肾上腺素能受体阻滞剂  1 AR 存在于神经突触后膜，大鼠丘 脑、延脑、中缝背核、盆神经节及 其末梢均有分布 ，  2 AR 存在于蓝斑、 孤束核、延脑、背根节及突触前后， 起负反馈作用，减弱交感神经效应。

14 二、肾上腺素能受体阻滞剂 效应：对膀胱，  1 AR 阻滞剂鞘内用药效 果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、 交感及阴部神经，两途径相仿，利于排 尿。 α2AR 在神经系统起负反馈，抑制交 感神经效应，  2 AR 激动剂克罗尼定鞘内 用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。

15 二、肾上腺素能受体阻滞剂 坦索罗辛为 α1a/1dAR 阻滞剂， 临床使用效果优于单纯 α1aAR 阻滞剂。 α1bAR 主要 分布在血管上，老年人其表 达增多，其阻滞剂应尽量避 免，以免血压改变。

16 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱 能受体（ MR ， NR ）两种。 MR 是一种 G 蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋 白），接受乙酰胆碱（ ACH ）的刺激， 与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激 活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞 内反应，导致细胞内 Ca 2+ 浓度升高

17 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 如果递质与 G 蛋白结合后对 靶酶的效应相反，即抑制 磷脂酶或激活环化酶，其 结果是导致细胞内 Ca 2+ 浓 度降低。

18 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要， 舒张时 120 ～ 170nmol/L, 收缩时 500 ～ 1 000nmol/L, 而细胞外钙浓度是 1.5 ～ 2mmol/L, 相差 10 000 倍。其维持有赖 于细胞膜的钙通道泵及 Na + /Ca 2+ 交换 系统，神经体液因素通过一系列事件 使细胞膜 Ca 2+ 通道开放， Ca 2+ 能依浓 度梯度而行, 进入细胞内。 。

19 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋 白肌丝交叉桥化后产生，其所需能 量由肌动蛋白活化的肌球蛋白 -Mg- ATP 酶催化磷酸肌球蛋白分解后产 生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙 - 钙调蛋白 - 肌球蛋白轻链激酶复合体 的催化才能完成。 Ca 2+ 浓度升高即 导致平滑肌收缩，下降即致松弛。

20 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递 质或受体有 M3R 、 α1AR 、血 管紧张素（ AT ）、加压素； 抑制环化酶的受体有 M2R ； 活化环化酶的递质或受体有 β3AR 、心房钠尿肽及 NO 。

21 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体（ MR ） 分为 5 个亚型（ M1R ～ M5R ）， M1R 及 M2/M4R 位于交感及副 交感神经末梢突触前， M2R 、 M3R 、 M5R 位于突触后平滑 肌细胞膜上。

22 三、胆碱能受体家族及其相应 药物作用机理

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24 四、 LUTD 之 MR 病理改 变 在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含 M2R 、 M3R ，无 M1R ， M2R 占 80 ％， M3R 占 20 ％。 在排尿期 M3R 起主要作用， M2R 起次要 作用。 M3R 通过二磷酸磷酯酰肌醇 （ PIP2 ）水解引起平滑肌收缩。 M2R 通过抑制环化酶，对抗交感神经 β3AR 介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收 缩的效应。

25 四、 LUTD 之 MR 病理改 变 在某些病理状态，如膀胱 去神经后， M2R ，或 M2/M3R 组合可能对膀胱收 缩唱主角。

26 四、 LUTD 之 MR 病理改 变 BOO ： 逼尿肌灶性去神经，去神经超敏 膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、 去神 经超敏、逼尿肌 MR 密度减低； 神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神 经超敏、逼尿肌 MR 密度减低； 糖尿病：逼尿肌 MR 密度增加、 MR 介导 的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。

27 五、 MR 阻滞剂之应用 在排尿期副交感神经占优势，导致 膀胱收缩及排空。 在贮尿期无骶髓副交感输出，主要 由交感和体神经维持出口关闭、逼 尿肌松弛。但此期仍有 ACH 释放， 否则不好理解在正常人和膀胱过动 症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减 轻不稳定膀胱之症状。

28 五、 MR 阻滞剂之应用 在贮尿期，通过局部神经反射途 径或神经以外途径释放的 ACH 持 续刺激逼尿肌，维持一定张力， 局部释放的 ACH 加强肌肉收缩力。 在不稳定膀胱，此过程亢进，需 加以抑制。

29 五、 MR 阻滞剂之应用 拮抗 ACH 释放即可降低膀胱张力， 在突触后抑制 ACH 效应亦有此作 用。最理想的是药物是不干涉排 尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻 滞 ACH 释放及发挥作用，治疗不 稳定膀胱收缩。

30 五、 MR 阻滞剂之应用 M3R 介导排尿期收缩， M2R 介导贮尿期 ACH 的活动。 选择性 M3R 阻滞剂对不稳定 膀胱治疗不理想，应采用 M2R 阻滞剂，或非亚型选择 性药物。

31 五、 MR 阻滞剂之应用 MR 及 α1AR 阻滞剂对 LUTS 症状治疗有效，此 两者在 LUTS 发生上可能 都有关系，其综合用药 最好。

32 五、 MR 阻滞剂之应用 奥昔布宁（ oxybutynin ， 1972 上市） 是 M3R 及 M1R 阻滞剂，对平滑肌 亦有直接松弛作用，但所需剂量较 临床用药剂量为大，在唾液腺、心 脏等处作用强于膀胱，其所致副反 应（口干）限制其应用。

33 五、 MR 阻滞剂之应用 改善病人耐受性的办法 采 用缓释剂、植入性缓释器、 腔内用药、直肠栓剂、合 用唾液腺分泌刺激剂或改 变其药物旋光结构等法。

34 五、 MR 阻滞剂之应用 darifinacin 是选择性更强 的 M3R 阻滞剂，此药临 床试验正在进行，是否 优于托特罗定和奥昔布 宁尚无结论。

35 五、 MR 阻滞剂之应用 托特罗定（ tolterodine ， 1998 上市）是 膀胱选择性、非亚型选择性 MR 阻滞剂, 对 M1R ～ M5R 的阻滞作用差异不大， 与奥昔布宁腮腺亲和力比为 1:8 ，因此 较其他 MR 阻滞剂口干的副作用为小， 可保持有效性而提高耐受性。

36 五、 MR 阻滞剂之应用 自主神经系药物应用进展 1 、器官选择性（膀胱） 2 、亚型特异性（ M2R, 非 M3R ） 3 、与 α1AR 阻滞剂合用 4 、 α1a/α1dAR 阻滞剂合用

37 六、脊髓内自主神经递质药物 应用 排尿中枢（脑桥〕一为排尿中 枢（ PMC ， M 区），一为贮 尿中枢（ PSC ， L 区），均与 黑质有联系，两者间无互相 联系的神经通路

38 六、脊髓内自主神经递质药物 应用 M 区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而 L 区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌 外括约肌协调在骶髓 S2 ～ 4 实现，通过 M 区来的纤维，尚与 γ 氨基羟丁酸能的中间 神经元形成突触，发出抑制性冲动到阴 部神经核，令外括约肌松弛。

39 六、脊髓内自主神经递质药物 应用 γ 氨基羟丁酸能的中间神经元药物可 以利用，在鞘内注射其激动剂力奥 来素，可缓解截瘫病人之排尿困难； 口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉 挛均有益。

40 六、脊髓内自主神经递质药物 应用 与排尿有关中枢神经递质（ 5 － HT 、多巴 胺、 ACH 、 NE 、阿片、神经肽、 NO 、 谷氨酸）及外周神经递质（ ACH 、 NE 、 NO 、 PG 、 VIP 、 P 物质、 NPY 、 ATP 、 脑啡肽、神经激肽）种类繁多，其研究 利于排尿功能障碍疾患诊断治疗。

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