抗乙肝病毒治疗的现状与未来 上海市中医药大学附属曙光医院 王灵台.

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1 抗乙肝病毒治疗的现状与未来 上海市中医药大学附属曙光医院 王灵台

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3 慢性乙肝的治疗目标 阻断HBV复制 减轻肝脏炎症，坏死性病变
改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生，延长生存期，提高生命质量）

4 治疗慢性乙肝的误区 使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。 基因疗法的定义、内涵和应用的认识。 “全能”药物/制剂的研发。

5 抗乙肝病毒治疗现状的点评 基础/临床均有进展，但尚未突破。 目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。
对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。 中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。 联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。 基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。

6 乙肝治疗药物进展 70年代－－降酶药：降低ALT，退黄 80年代－－–干扰素：20－30％血清转换 90年代后期－－拉米呋啶：
－1年治疗血清转换率＝INF －大多数病人肝组织学改善 －大多数病人ALT复常 －延长治疗>50％病人可达血清转换 －问题：选择性压力使YMDD变异出现  >2001年－－拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）

7 治疗慢乙肝的药物及其评价 1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）
1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂） 2.免疫调节药 胸腺素（T1） 3.传统医药 4.中西医结合 各种药物的比较 不足 优点 干扰素 适应治疗理想病例 较少 对HBeAg阴性乙肝疗效差 禁用于肝硬化失代偿患者 副作用多，耐受性差 需注射给药 临床资料丰富 疗程短 对HBeAg转阴者，可改善肝组织学

8 拉米呋啶 优点 不足 抑制HBV复制作用迅速 适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例 口服给药，耐受性好 医疗成本相对较低 可改善病人生活质量
不受母婴传播及种族影响 疗程较长（1－2年） 部分病例产生病毒变异 不适当停药可导致病情反复或恶化 拉米呋啶

9 中医中药 不足 优点 多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等） 安全、不良反应少 医疗成本相对较低 治疗方法多变性
疗效的不确定性（重复性） 推广应用局限性

10 干扰素治疗病毒性肝炎的问题 品种    （效价、抗体、副反应） 剂量 300万u～900万u 疗程 6～24m
品种    （效价、抗体、副反应） 剂量 万u～900万u 疗程 6～24m 疗效 35～50％（SR） 副反应 初期/后期 流感综合症 血液系统 内分 泌系统 精神－神经系统等 停药率<5％ 影响疗效的因素 年龄 种族 病程 病情 （HBVM、ALT/AST） 感染方式 免疫功能 肝纤维化 病毒变异 IFN抗体 混合感染等 初治失效病例的处理（成功率25％） A 延长疗程 加大剂量 b 更改IFN品种 c 联合治疗（IFN+AraA/IFN+T1） d 中西结合

11 拉米呋啶或干扰素的选择 2000年 疗效标准 Lamivudine INF 血清转换 全部病人治疗1年后 活动性病人治疗4年后 22％
73％ 40－72％ 38－52％ 47％ 2％ 20％（6月） 17％ 36％ 22％ 10％ ALT 组织学改善 纤维化改善 发展成肝硬化

12 不良反应 Placebo n＝200 Lamivudin n＝116 INF n＝70 疲乏不适 头疼 病毒性呼吸道感染 恶心呕吐 肌肉疼痛
发热 关节痛 抑郁症 脱发 白细胞减少 28％ 21％ 19％ 17% 9％ 5％ 3％ 1％ 26％ 22％ 19％ 16％ 8％ 7％ 6％ 4％ 3％ 1％ 70▲ 47 37 34 40 43 ▲ 23 13 ▲ 23 ▲ 26 ▲

13 百赛诺 Bicyclol、双环醇 中国第一个具有自主知识产权的一类新药 保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳较少
有一定抗HBV作用（HBeAg转阴率 %DNA转阴率 %） 无不良反应 肝功能失代偿者慎用

14 苦参制剂 （苦参素、苦参碱、氧化苦参碱） 有效成分含量高达98％ 保肝降酶作用，改善肝功能 可能有抑制病毒的作用 有抗肝纤维化作用
苦参制剂 （苦参素、苦参碱、氧化苦参碱） 有效成分含量高达98％ 保肝降酶作用，改善肝功能 可能有抑制病毒的作用 有抗肝纤维化作用 用药初期可出现转氨酶反跳 病人的依从性（疗程、给药方法）？

15 病毒性肝炎的中医辩证分型（草案） ─2002年4月，南宁 急性肝炎：湿热蕴蒸、寒湿困脾、肝郁气滞
慢性肝炎：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肝血瘀阻 瘀阻型肝炎：瘀热痰阻、寒湿瘀滞 重型肝炎：热毒瘀肝、痰闭心窍、瘀血内阻、脾肾阳虚、阴虚血热、邪陷正脱

16 中西医结合治疗肝炎的临床探索 1、（1）慢活肝－茵陈蒿汤+胸腺肽 （2）丙肝（轻、中度）－茵陈四苓汤+IL.2
（3）慢肝（轻度）－柴胡疏肝散+转移因子+胸腺肽 2、（1）急肝或慢肝－强肝汤+－2bIFN或Poly：C （2）丙肝（中、轻度）－六味地黄丸+ －2bIFN 3、（1）慢乙肝（轻、中度）－小柴胡汤+ －2bIFN （2）慢性丙肝（轻、中度）－逍遥散加减+ －2bIFN （3）慢乙肝（中、重度）－膈下逐瘀汤+（大黄蔗虫丸）+AraA 4、中药复方+抗病毒药+免疫调节药+改善微循环药+保肝药 关键是掌握病人、病情、病理、合理用药

17 慢性乙肝治疗的几个问题 一、免疫耐受病人的处理－打破免疫耐受状态， 治疗性疫苗、细胞因子、免疫效应细胞（CTL）
二、变异病毒株的处理（YMDD） 拉米呋啶治疗1年，变异率16％ 临床特点：ALT正常或轻度升高，HBeAg 阳性，HBVDNA升高，症状轻或无

18 变异 自然界物种普遍存在变异，变异是生物适应环境谋求生存的重要方式，对遗传进化有重要意义。

19 YMDD变异HBV的发生率 在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到（检 测敏感度＝500拷贝/ml）变异株
在经拉米呋啶治疗后的HBeAg阳性患者中检出 YMDD变异HBV的概率为： －1年＝24％（Laietal.,2001） －2年＝38％（Liawetal.,2000） －3年＝49％（Leungetal.，1999） －4年＝66％（Changetal.,2000） 与抗生素不同，出现YMDD变异株并不就等同于临 床耐药

20 HBV变异的机制 HBV半衰期短（1－3天） HBV高复制率（1011/d；HCV、HIV：109/d）
错配率10－4/per base/per replication cycle 复制1014/d，错配1010/d 选择性压力

21 出现YMDD变异患者的治疗选择 及临床失效 继续拉米呋啶治疗 终止拉米呋啶治疗（不包括失代偿病人）
加用抗病毒药物－阿德福韦，－干扰素（？）

22 HBV YNDD变异的处理 72.3％的亚洲医生认为，发生YMDD变异应继续拉米呋啶治疗 在拉米呋啶治疗基础上加用其它抗病毒药（干扰素）
改用或加用核苷类药－阿德福韦（Adefovir） 必须密切随访病情变化 对少数特殊病人的治疗GSK正在探索新的方法

23 YMDD变异与临床失效患者的治疗 欧洲医师的选择 继续拉米呋啶治疗 ％ 停止拉米呋啶治疗 ％ 加用其它药物治疗 ％

24 慢性乙肝伴有 肝纤维化、肝硬化患者的处理 可为拉米呋啶治疗的适应对象 肝硬化失代偿期患者谨慎使用 严格掌握停药指征
密切随访病情变化，采取应对措施

25 拉米呋啶治疗期间ALT升高的可能原因 肝炎相关性 ● HBeAg血清转换 ● 疾病波动 治疗相关性 ● 对治疗不顺应
● 出现HBVYMDD变异株 伴发病 ● 酗酒 ● HAV，HCV感染 其他药物性肝损

26 拉米呋啶治疗慢性乙肝 5年的疗效和安全性 结论 －5年拉米呋啶治疗耐受良好 －ALT > 2ULN者HBeAg血清转换率达77％
－YMDD变异发生率高，但仍有38％患者出现HBeAg血清转换率

27 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物
中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）

28 新的核苷类药物

29 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 核苷类似物，有抗HBV活性 口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药
体外研究证实，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用 有抗HIV的广泛研究基础 大剂量（60mg或120mg）使用20周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常

30 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效 有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性
疗程1－6月时，未发现阿德福韦耐药株 17例 10－30mg，1/d，12月 所有患者HBV水平下降 大多数HBV－DNA转阴

31 阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例 随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂
一项随机临床试验 HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例 随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂 治疗结束时HBV-DNA下降4－log、ALT复常 HBeAg血清转换率：20％ 大剂量组疗效更好 治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似

32 Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷） 核苷类似物 对HBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。
对YMDD变异株的作用不及野生株 副作用大 尚待研究

33 FTC治疗慢性乙型肝炎 FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的5’位有一个氟原子
有抗HIV和HBV作用 有和其他核苷类似物的协同作用

34 FTC治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝49例 25、50、100、200、300mg，1/d，8 周
大剂量组，HBV－DNA水平下降2－ 3log

35 FTC治疗慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙肝98例 25、100、200mg，1/d，24周 大剂量组，HBV－DNA水平下降3log
25mg，HBV－DNA水平下降2log

36 L－FMAU治疗慢性乙型肝炎 L－FMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物 体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用
动物实验证实D－FMAU（右旋体）有毒性，但L－FMAU安全 动物实验证实，L－FMAU可降低WHV－DNA水平，停药后疗效可持续数月 健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好

37 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物
中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）

38 HBV DNA阳性患者YMDD基因变异检测结果
拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝 HBV DNA阳性患者YMDD基因变异检测结果

39 三组HBV DNA转阴率比较

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41 三组ALT水平比较（IU/L） （S）
注：与HBV DNA（－）组52周时比较，*P0.01；与HBV DNA（－）组治疗前比较，#P  0.01

42 根治慢性乙肝的未来趋向： 开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制－选择性药物
中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验－临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）

43 结束语 慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世纪面临的重大疾病。 阻断慢性肝炎－肝硬化－原发性肝癌恶性疾病链
是防治慢性肝病的最终目标。 西医、中医对慢性肝病都有一定疗效。联合治疗 可望提高临床疗效。中西医结合是有效的途径。  最终解决慢性肝病可能寄希望于基因疗法。 客观的评估国内防治肝病的成绩和问题，加深基 础和临床研究、学科协作攻关，还要做很多工作。  展望今后十年，病毒性肝炎的治疗将有重大突破。

44 谢 谢