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北京协和医院检验科 苏薇 出凝血试验病例分析
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病例一 患者73岁，男性，脑血栓，2008年2月开始进行华法令治疗。PT-INR为3.0左右，无出血倾向。2008年9月24日，突然动作迟钝，向右侧瘫倒，神经内科通过CT、脑血管造影检查发现脑血栓复发，而后使用肝素治疗。 实验室进一步测定可溶性纤维蛋白单体复合物和D－二聚体。
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问题讨论 PT-INR值超过了3.0，为什么还会出现血栓呢？
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VII VIIa X Xa II Va IIa V XIII XIIIa 外源性凝血途径(PT) 共同途径 纤维蛋白原 纤维蛋白 多聚体
组织因子 纤维蛋白凝块 + 血小板血栓
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凝血酶原时间 组织因子+Ca2+ 病人标本 Factors I II V VII X
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PT延长 1. 外源性凝血因子缺陷：VII因子 2. 肝脏疾病 3. 维生素K缺乏症：因子 II, VII, IX, X为维生素K依赖因子 4.口服抗凝剂治疗：华法令是维生素K的拮抗剂，阻碍维生素K依赖因子的生物合成，生成没有凝血活性的蛋白（PIVKA） 5.DIC
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本例启示 PT-INR反映华法令治疗后凝血因子活性和含量降低的程度，但不反映其他抗凝物质（如蛋白C）的活性，更不能反映血管壁和血流的异常。
PT-INR升高至3.21，不代表不会发生血栓。可以用SFMC、D-二聚体等作为血栓形成的指标。
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病例二 患者72岁，女性。主诉皮下出血，57岁时被诊断为高血压、高血脂症，69岁时因脑梗塞而引起左侧瘫痪。入院进行脑梗塞的康复治疗。其间，突然出现皮下出血，3天后出现全身明显的皮下出血。 凝血测定显示，PT活动度为84％，APTT明显延长，高达142.9秒，凝血因子活性VIII:C<5%;IX:C 88%; XI:C 101%; XII:C 85%
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问题讨论 应该作何诊断：血友病？但该患者高龄发病，且为女性。 应该继续进行何种检查呢？
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内源性凝血 途径 (aPTT) 共同途径 X IX XI XII XIIa XIa IXa VIIIa Xa VIII II Va V
Fibrinogen Kinins X IX XI XII HMWK Prekalli- krein Kalli- XIIa XIa IXa VIIIa Xa 内源性凝血 途径 (aPTT) VIII 共同途径 II Va V IIa XIII XIIIa Fibrin Polymer Fibrin Clot + Platelet Plug
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活化的部分凝血活酶时间 Ca++ 病人标本 Factors I II V VIII IX X XI XII 磷脂和激活剂
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APTT延长 1.内源性凝血因子缺陷(血友病、血管性血友病） 2.共同途径活性低下：V、X因子缺乏症、凝血酶原缺乏症、纤维蛋白原缺乏症 3.肝功能障碍 4.华法令治疗 5.DIC 6.肝素治疗：凝血酶、IXa、Xa、XIa、XIIa活性降低 7.存在抗凝物质：正常血浆纠正实验
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获得性抑制物 1. 狼疮抗凝物：抗磷脂抗体，具有结合磷脂的能力，使体外实验如APTT凝血时间延长，临床表现为静脉血栓、反复流产，可继发于自身免疫性疾病、感染、癌症、炎症、药物等。 2. VIII因子抑制物：抑制因子VIII活性，临床表现与血友病A相同，但可发生于女性，初次出血可发生于老龄期。
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本例启示 正常血浆纠正实验显示，该病人可能含有VIII因子抗体，需要测定VIII因子抑制物加以确定。
正常血浆纠正实验可用于鉴别凝血因子缺乏和凝血因子抑制物。
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病例三 患者男，50岁，40+天前无诱因出现肉眼血尿，尿中有血块，伴尿频、尿急；伴黑便和牙龈出血
1d后出现右髋关节肿痛，次日发现关节肿胀处大片皮肤瘀斑，并迅速蔓延到踝部 外院予输注新鲜冰冻血浆和止血芳酸等药物治疗后，右下肢瘀斑有所消退 1月后患者左髋关节处再次出现上述症状
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病史 既往体健，无出血病史 无类似疾病家族史 否认其他药物和毒物接触史
入院查体：神志清楚，中度贫血貌，全身皮肤散在淤斑，双臀部髋关节处肿胀伴压痛（+），张力高，皮面可见大片淤斑，双踝关节肿胀，无压痛。心肺和腹部查体正常
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实验室检查 血WBC 11.4 x109/L, Hb 77g/L, PLT 287 x109/L
血ALT 43 U/L, AST 31U/L, Alb 39 g/L, Tbil 21 mol/L, LDH 584 U/L, Cr 67 mol/L PT不凝, APTT 62.5 s, Fbg 2.8 g/L, TT 18 s FDP 2.4 g/mL, D-Dimer 560 g/L 血HBsAg (-)，抗HCV抗体 (-)
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临床表现解读 获得性 中年男性 既往体健，无家族史 获得性凝血因子异常？ 关节出血 内脏出血(血尿-便血) 皮肤大片瘀斑 血管异常
血小板异常 凝血因子异常 获得性凝血因子异常？
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凝血指标解读 APTT PT TT Fbg-FDP-D-Dimer 测凝血因子水平？ 内源性:XII-XI-IX-VIII
共同:V-X-II 外源性:VII 共同:V-X-II 无纤维蛋白原数量或功能异常 无纤溶异常 无II抑制物 共同通路:V-X-II中单个凝血因子异常 涉及内-外源-共同通路的多因子异常 可除外DIC相关的多凝血因子异常 可除外II抑制物 测凝血因子水平？
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正常血浆1:1纠正实验 凝血因子缺乏 vs 凝血因子抑制物 以患者血浆和正常血浆1:1混合后分别在即刻、37℃ 孵育2h后测定APTT和PT
强调完全纠正和充分孵育！ 即刻 2h后 凝血因子缺乏 纠正 凝血因子抑制物 不全纠正或纠正 不纠正 狼疮抗凝物
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1:1血浆纠正：PT 12.1s，APTT 29s：可完全纠正
凝血因子检测选择 1:1血浆纠正：PT 12.1s，APTT 29s：可完全纠正 凝血因子缺乏 共同通路单个因子缺乏 II V X 内-外-共同通路多个因子缺乏 肝脏疾病 DIC VitK缺乏症: II, VII, IX, X 拟检测的凝血因子 II V VII IX X
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VitK缺乏的病因 X X X X X II 8.1% V 103% VII 5.1% 还原型VitK IX 6% X 7.4%
羧基化 环氧型VitK还原酶 食物(绿色蔬菜等) 回肠 胆汁酸 肠道细菌合成 X II % V 103% VII 5.1% IX 6% X % X X 胆酸分泌 吸收不良 慢性腹泻 Abx应用 香豆素 华法林 鼠药 X X
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否认鼠药接触史 307医院毒物检测 血溴敌隆 21ng/mL 诊断 溴敌隆中毒 继发性VitK依赖性凝血因子缺乏
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新型鼠药 1st鼠药：华法林 2nd鼠药(超级华法林): 活性 x100
溴敌隆(Bromadiolone); 大隆(Brodifacoum); 克灭鼠(Coumafuryl); 鼠敌克(Difenacoum) 中毒途径 口服: 误服-自杀-下毒 吸入: 吸毒(大麻-可卡因) 皮肤 肝脏蓄积-双相排泄 快期2-8d；慢期 d VitK1解救剂 US数据 1988: 5133例 1995: 13,423例 1998: 16,109例
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病例四 女, 21岁, 因“发热1d, 阴道出血8h”入院 孕15w, 孕期正常
5h后出现阴道持续出血, 量约1500ml, 伴头晕, 黑曚和尿量减少, 外院予输血支持 3h后转入我院急诊 10min后娩出胎儿和胎盘
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病史 3h后 血WBC 11 x109/L; Hb 77 g/L; PLT 8 x109/L
血PT >70 s; APTT 83 s; Fbg <0.4 g/L; TT >150 s D二聚体 1435 g/L FDP 39.9 g/mL 3h后 血WBC 11 x109/L; Hb 77 g/L; PLT 8 x109/L 血PT >70 s; APTT >150 s; Fbg 0.14 g/L; TT >150s D二聚体 2214 g/L FDP 57 g/mL
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是否是DIC？ ISTH诊断标准 有无引起DIC的基础疾病 凝血指标积分： 5分则为显性DIC
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基础疾病判断 X ？ X 引产后继发的感染 金黄色葡萄球菌的中毒休克综合征？ 感染(任何微生物) 外伤(多发伤; 颅脑外伤; 脂肪栓塞)
重症胰腺炎 恶性肿瘤 实体瘤 髓系/淋巴增殖性肿瘤 产科问题 羊水栓塞 胎盘早剥 子痫 血管病变(Kasabach-Merrit综合征; 大血管动脉瘤) 严重肝衰竭 严重中毒或免疫反应 毒蛇咬伤 吸毒 输血反应 移植排异 X ？ X 引产后继发的感染 金黄色葡萄球菌的中毒休克综合征？
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显性DIC！ 指标积分计算 指标 患者的数值 积分 PLT 0: >100 1: 50-100 2: <50 8 x109/L
FDP或D二聚体 0:正常 2:轻微升高 3:明显升高 明显升高 3 PT 0: <3s 1: 3-6s 2: >6s >70 s Fbg 0: >1.0 1: <1.0 < 0.4 1 总分 8 显性DIC！
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患者转归 入急诊后即为休克状态 此后出现呼吸衰竭和肾脏衰竭 广谱抗生素+抗休克治疗 替代治疗后，凝血曾有一过性改善
PT 17.4s; APTT 50.7s; Fbg 2.46g/L FDP 33.7 g/mL D-二聚体1139 g/L 入院20h后，死于多器官功能衰竭
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病例五 患者胡××，女，42岁。因肺部阴影、肺间质病变入院检查。
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该病人第二天采用非稀释测定模式测定D－二聚体浓度为4.27mg/L（Sysmex CA7000）和3.96mg/L（Beckman Top）
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问题讨论 哪个结果是正确的？ 样品稀释情况不同，为什么会出现完全不同的结果？
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抗原过量造成的后带现象
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病例六 外院病人，淋巴瘤，单克隆免疫球蛋白（M蛋白）血症，IgM 9.1g/L(参考值 g/L），类风湿因子阴性。D-dimer经多次稀释才得到测定值为200000mg/L（Beckman TOP),与临床表现不符，遂将该病人标本拿到本院测定。
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INNOVANCE® D-dimer测定值（mg/L)
稀释倍数 INNOVANCE® D-dimer测定值（mg/L) 不稀释 0.79 8倍 2.2 16倍 8.7 32倍 19.5 50倍 40.5 75倍 1010.6 100倍 692.5 150倍 553.7 200倍 384.5
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问题讨论 该如何出报告呢？
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存在干扰测定的因素 一般情况下，当测定被干扰时，采用连续稀释样品的方式排除干扰物的影响。当稀释至某一倍数时，干扰物的影响最小。
本例可能为大分子免疫球蛋白对免疫测定产生了干扰，对样品稀释的结果，反而促进了干扰物与抗体的结合或者促使浊度增加，使测定结果升高。稀释倍数进一步增加，影响逐步减弱。因此，应报告未经稀释的测定结果。
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凝固法（散射光比浊法）
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病例七 患者许×，男，29岁，POEMS综合症。入院治疗检查凝血功能。
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样品存在微细凝块 该病人的凝血和纤溶系统功能应为正常，出现异常结果的原因可能为标本留取不当，出现了肉眼不易观察到的微细凝块，纤溶系统激活导致D－二聚体测定值升高，同时纤维蛋白原降低。
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本例启示 取样得当是得到准确分析结果的第一步
错误的样品：凝血因子被激活，形成小凝块，形成大凝块，血少或血浆与抗凝剂比例有很大变化，凝血因子失活，凝血因子冷激活等等。
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病例八 患者从20多岁开始就患有视网膜动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞等血栓性疾病。以往的凝血检查中未发现包括蛋白C在内的异常。经本室测定，PC 抗原量正常，但用发色底物法和凝固时间法检测其活性，发现两种方法的结果有明显差异。
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PC测定 抗原测定：ELISA法 活性测定：发色底物法或凝固法
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PC缺陷症 I型缺陷：抗原量和活性值均低下 II型缺陷：抗原量正常，活性值下降 IIa型：用发色底物法和凝固法检测PC均下降
IIb型：用发色底物法检测正常，用凝固法检测下降
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本例启示 当临床症状和检查结果不一致时，应采用多种方法进行测定。
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