钙 拮 抗 剂 (钙通道阻滞剂) 陈百泉.

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1 钙 拮 抗 剂 (钙通道阻滞剂) 陈百泉

2 离子通道 离子通道是存在于细胞膜上的物质交换的重要途径。大多数对生命具有重要意义的物质都是水溶性的，如各种离子,糖类等，它们需要进入细胞，而生命活动中产生的水溶性废物也要离开细胞，它们出入的通道就是细胞膜上的离子通道。 离子通道病： 1、钾通道病：已经发现的钾通道病有良性家族性新生儿惊厥、1型发作性共济失调、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调、癫痈、长QT综合征等。 2、钠通道病：已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、先天性肌无力等。 3、已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、共济失调、肌无力综合征等。 4、氯通道病：已经发现的氯通道病有先天性肌强直、隐性遗传全身性肌强直、囊性纤维化病、遗传性肾结石病。

3 心血管系统离子通道 通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过。 特性：通透性；选择性；门控性。 类型：电压门控性；配体门控性。

4 离子通道一般结构

5 电压门控钠、钙、钾通道 （一）钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统产生INa， -70mv激活，产生动作电位。
（二）钙通道 6种亚型：L、 N、 T、 P、 Q、 R 型。心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶类钙拮抗剂（Dihydropyridines，DHPs）敏感的钙通道。

6 （三）钾通道 多样性 1.Ito（transient outward K channel） 包含Ito1（非钙依赖）和Ito2（钙依赖），参与复极1相，阻断剂:4-AP 2.Ik （delayed rectifier K channel） Iks（slowly activating component） 参与复极2相 Ikr（rapidly activating component） 参与复极3相 Ikur （ultrarapidly avtivating component） 参与心房复极

7 心室肌细胞AP的形成 2 ICa 1 ITo 3 IKr IKs IKur IK1 4 ICl INa Membrane
Slow inward Ca++ current ICa 1 ITo 3 IKr IKs IKur IK1 4 Outward K+ currents （ITo; IKur; IKr; IKs; IK1） ICl Outward Cl- current ICl Rapid inward Na+ current （ INa） INa Membrane Na+ /K+ ATPase Na+ K+

8 细胞内 Ca2+浓度 的调节 Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。 Ca++ Ca++ ROC
VOC Na+ Ca++ Ca++ Ca++ SR Ca++ ATP Ca++ Na+ 线粒体 Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。 电压调控型通道（VOC）和受体激动型通道（ROC）

9 钙通道阻滞药的分类 1987年WHO分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙通道阻滞药
1. 苯烷胺类（phenylalkylamine） 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类（dihydropyridines，DHP） 硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓、米贝地尔等。 （二）非选择性钙钙通道阻滞药 4. 二苯哌嗪类（biphenylpiperazines） 桂利嗪、氟桂利嗪 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等

10 钙通道阻滞药的分类 1992年国际药理学联合会（IUPHAR）分类
根椐电压依赖性钙通道的亚型分为三类： Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物 硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平、地尔硫卓、维拉帕米等。 Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物 米贝地尔、苯妥英等。 Ⅲ类 非选择性钙通道调节药 主要有双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林和氟桂利嗪等。

11 钙通道阻滞药的分类 按药物发展过程及特点分类
钙通道阻滞药的分类 按药物发展过程及特点分类 第一代：疗效稳定不良反应少，有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。 第二代：具有高度血管选择性，包括非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。 第三代：具有高度血管选择性强，半衰期长，作用持久等特点，有普尼地平、西尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。

12 电压依赖性钙通道的三种功能状态 Ca2+ 激活态（开） Ver 细胞膜外侧 细胞膜内侧 静息态（关） 去极化 复极化 （复活） （失活）
　静息态（关） Ａ Ｉ 去极化 复极化 （复活） （失活） Nif 　失活态（关） 硝苯地平（NIF） 维拉帕米（VER）

13 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）
钙通道阻滞药 药理作用与机制 （一） 对心脏的作用 1.负性肌力作用：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力↓，血管扩张耗氧量↓。（整体与离体区别？） 扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平） 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1） 2.负性频率和负性传导作用： Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓ 维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0～1）

14 （二）对平滑肌的作用： 钙通道阻滞药 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 2. 松弛其他平滑肌:
对痉挛性收缩血管作用更强；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3） 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。

15 三种钙通道阻滞药心血管效应比较表

16 （三）抗动脉粥样硬化作用 ①↓钙超载所致动脉壁损伤； ②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成，↑血管壁顺应性 ③↓脂质过氧化，保护内皮细胞；
④ nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓。

17 （四） 改善组织血流的作用 （五）对肾功能的影响 排钠利尿 钙通道阻滞药 1.↑红细胞的变形能力，↓血液粘滞度
2.抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流↓↓血小板聚集与活性产物合成释放；抑制膜磷脂合成，稳定血小板膜 （五）对肾功能的影响　排钠利尿　　

18 三、临床应用 1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 ①变异型：休息时发作，冠脉痉挛，硝苯地平最佳 2.高血压 轻、中、重度及高血压危象。
1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 ①变异型：休息时发作，冠脉痉挛，硝苯地平最佳 ②稳定型：劳累时发作，血液供不应求。dil及ver →↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓，舒张血管→冠脉流量↑ ③不稳定型：较严重，昼夜发作， dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用． 2.高血压 轻、中、重度及高血压危象。 硝苯地平（NIF） 维拉帕米（VER） 地尔硫 （DIL）

19 临床应用 钙通道阻滞药 ４. 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。
３.心律失常：维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。Nif可致反射性心率↑，故不用。 ４. 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 ５. 其它：外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。

20 不良反应 禁忌证 ver及dil忌用于严重心衰、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。 1.过度扩张血管：
颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管→反射性心率↑→诱发心绞痛 2.心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞， 心动过缓， 负性肌力加重心衰 禁忌证 ver及dil忌用于严重心衰、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。