骨质疏松症的遗传学研究 Hong-Wen Deng, Ph.D. Osteoporosis Research Center

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1 骨质疏松症的遗传学研究 Hong-Wen Deng, Ph.D. Osteoporosis Research Center
Creighton University, Omaha, NE, USA 翻译者： violet39 (DXY)

2 骨质疏松症 骨骼过脆易导致骨折； 骨骼内在因素：骨量减少，骨皮质位点几何结构变化，骨骼小，骨节点网状结构疏松，或者微创修复迟缓；
外部因素：跌伤。

3 骨质疏松 1990年，170万人髋部骨折； 2050年，630万人髋部骨折； 平均40％的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨质疏松引起的骨折；
在美国仅1997年一年用于骨质疏松治疗的费用就达1400万美元。

4 WHO标准：骨量标准定为>2.5SD，低于年轻成年人的平均值。
骨矿物质密度(BMD)：通过多种方法测量，比如双重能量X光吸收测量法(DXA)。

5 骨矿物质密度测定 环境因素（单个因素和E×E相互作用一样）（吸烟，营养，锻炼，疾病，药物治疗，饮酒等）～15－45％。
遗传因素（单个基因和上位性一样）～55－85％ G×E相互作用～？％。

6 分离分析 没有主效基因： (Guegen et al., 1995)； 有主效基因：
(Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Gardon et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al., 2003a, b)。

7 遗传相关性 骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间显著相关(Pocock et al., 1987; Nguyen et al., 1998; Deng et al., 1999; Kobyliansky et al., 2000)； 骨矿物质密度(BMD)和骨质疏松引起的骨折(OF)(髋骨)之间没有显著相关(Deng et al., 2002) ☆ h2BMD：0.65，h2OF：0.53； ☆ BMD和OF 之间的遗传相关系数：0.05。

8 骨质疏松症分子遗传学的研究目标 确定与骨质疏松骨折危险性有关的基因 ——将所发现的分子遗传标记开发用于诊断，预防，早期干预和个体治疗；
——研究已鉴定基因突变体的分子和细胞功能，用于药物开发和疾病治疗。

9 单基因骨质疾病

10 基因敲除和转基因鼠 (1)

11 基因敲除和转基因鼠 (2)

12 研究方法 关联分析 连锁分析 传递不平衡检验(TDT) 小鼠QTL定位 基因表达研究 蛋白质组学

13 随机样品的关联分析

14 家谱连锁分析

15 家庭成员连锁分析

16 来自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析

17 小鼠QTL定位(F2设计)

18 与骨表型相关的候选基因 (1)

19 与骨表型相关的候选基因 (2)

20 VDR基因(12q12-14) VD调节肠对钙的吸收，成骨、破骨细胞活性，PTH产生。 VDR调节1,25(OH)2D3的生物学活性。
VDR基因突变导致遗传性维生素D-抵抗佝偻病。 VDR基因敲除的小鼠骨量低，血钙低，甲状旁腺功能亢进 。

21 Morrison et al.(1994): 在Bsm I的多态性和BMD之间显著相关。
综合分析(Meta-analyses): BMD 与VDR基因相 关(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999).

22 ER-α基因(6q25) ER-α调节雌激素的生理学效应。 ER-α在人成骨细胞和破骨细胞中表达。
由ER-α基因的无意突变引起的雌激素抵抗，导致严重的骨质疏松(Smith et al. 1994)。

23 Sano et al. (1995): 日本妇女调查表明TA重复序列多态性与BMD相关；
综合分析(Meta-analysis): Xba I多态性与BMD 和OF相关 (Ioannidis et al., 2002)。

24 COLIA1 基因(17q21-q22) COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细胞外蛋白，Ⅰ型胶原蛋白α1(I)蛋白链。

25 Grant et al. (1996)阐述Sp1结合基序中 G→T多态性与BMD和OF有关；
综合分析：Sp1 多态性与BMD和OF有关(Mann et al., 2001; Efstathiadou et al., 2001)； Sp1多态性也许与机能相关(Mann et al., 2001)。

26 候选基因传递不平衡检验(TDT) TGF-β1基因（髋骨矿物质密度分析）(Keen et al., 2001)；
VDR（髋骨矿物质密度分析），BGP（脊柱骨矿物质密度分析）和PTH基因(Deng et al., 2002)； BGP基因（脊柱骨矿物质密度分析和骨超声测量）(Andrew et al., 2002)； ER-α基因（髋骨和脊柱骨矿物质密度分析）(Qin et al., 2003)。

27 相关研究 ER-α和VDR基因与骨矿物质密度分析(Willings et al., 1998)；
VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折 (Uitterlinden et al. 2001); VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改变(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995; Kiel et al., 1997); ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改变(Deng et al., 1998).

28 人种鉴定的遗传学基础 VDR BsmI and hip OF (Young et al., 1996).
Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6, Asn363Ser of GR, and the T->C of TGF-β1 (Lei et al., 2002). BsaHI of CASR, Sacl of AHSG, PvuII and Xbal ER-α, ApaI VDR, and BstBI PTH (Dvornyk et al., 2003).