波立维应用于不稳定性心绞痛患者 以预防缺血性事件再发的临床研究

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1 波立维应用于不稳定性心绞痛患者 以预防缺血性事件再发的临床研究

2 CURE – 研究设计 (1) 前瞻性、随机化、双盲、平行对照的临床研究，比较在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维（氯吡格雷75mg）与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者的作用 所有患者接受阿司匹林治疗 (75 – 325 mg) 病例数 n =12,562 例 治疗观察时间 3–12 个月 Slide 2 CURE——研究设计 (1) CURE是一项随机、双盲、平行对照的临床研究，比较在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死患 者的作用。 所有患者都接受阿司匹林治疗，每日剂量为 mg。 CURE是一项全球性研究，涉及28个国家的 12,562 例患者。 病例经统一随机分组，接受波立维加标准治疗（包括阿司匹林）或单纯标准治疗。 病例随访最长至12个月。 CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 References CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001.

3 CURE – 研究设计 (2) 研究中心数 28个国家共有428个中心参加 (包括了西欧、北美和澳大利亚 等21 个国家)
Slide 3 CURE——研究设计 (2) CURE是一项全球性研究，涉及28个国家的 12,562 例患者。 28个国家（包括西欧、北美和澳大利亚的21个国家）的428个中心参与。 研究中心数 28个国家共有428个中心参加 (包括了西欧、北美和澳大利亚 等21 个国家) References CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

4 (不稳定性心绞痛或 无ST段抬高的NQMI )
CURE – 研究设计 (3) Day 0 波立维 300 mg 负荷剂量 第一天 12 月 波立维 75 mg 每天一次 + 标准治疗† ( n=6259) ACS患者 R (不稳定性心绞痛或 无ST段抬高的NQMI ) 安慰剂 1片，每天一次 + 标准治疗† (n=6303) 安慰剂 负荷剂量 第一天 12 月 R=随机化分组, 症状发作后24小时内 Slide 4 CURE——研究设计(3) CURE的合格病例为：24小时内因胸痛发作提示不稳定性心绞痛或非Q波心梗入院的病例。 病例随机分组，在第1天接受300mg波立维负荷量或相应安慰剂。 然后继续每天一次波立维75 mg 或相应安慰剂，最长至1年。 所有病例在第1和第3个月进行随访评估，并根据病例的随机分组时间在第6、9和12个月进行随访。 † 标准治疗均包括阿司匹林，亦可能包括按医嘱使用的肝素，低分子肝素，随机化后糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，β阻滞剂，ACE抑制剂，降脂药物，及/或其它治疗或干预 (如：PTCA, CABG) LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 References CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001.

5 CURE－目的 主 要 在减少缺血性事件方面，比较在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维与单纯标准治疗对不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者的作用，评价波立维的有效性和安全性 次 要 评价在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的安全性 Slide 5 CURE——目的 CURE的主要目的是评价在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上，波立维急性期和长期治疗与安慰剂相比， 对预防不稳定性心绞痛和非Q波心梗这些缺血性并发症的作用。 次要目的是评价在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的安全性。 长达12个月 †长达 12 个月

6 CURE－终点 主要终点 下列一组事件中的任一事件首次发生: 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定) 顽固性缺血
Slide 6 CURE——终点 主要终点: 心血管性死亡、心梗或脑中风的联合终点 次要终点: 心血管性死亡、心梗、脑中风或顽固性缺血的联合终点 主要终点的分析按照意向治疗原则。只计首发事件。 顽固性缺血的定义在住院和出院病例不同 住院病例: 最佳药物治疗（两种抗心绞痛药，一种应为第四代硝酸盐类制剂，除非有禁忌症）的同时，反复出现持续5分钟以上的胸痛，伴ECG新的缺血性改变，且导致在第二天的午夜前附加干预（如抗栓治疗、心脏插管、主动脉内嵌入球囊泵、冠脉血运重建或因心脏介入治疗而转院）出院病例:因不稳定性心绞痛持续24小时以上和缺血性心电图改变而再次住院。

7 CURE－基线特征 波立维 + 单纯 标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303) 年龄 (平均, 岁) 64.2 64.2
年龄 (平均, 岁) 男性 (%) 女性 (%) 不稳定性心绞痛 (%) 无ST段抬高的心肌梗死 (%) 心电图异常 (%) ‡including ASA The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001

8 CURE－随机化分组后的合并用药 波立维 + 单纯 标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303)
阿司匹林 (%) 肝素/低分子肝素 (%) β阻滞剂(%) 钙拮抗剂 (%) ACE抑制剂(%) 降脂药物 (%) Slide 8 CURE——随机分组后的合并用药 CURE的病例根据现行指引接受最佳的药物治疗。 刚入院时，99%的病例接受阿司匹林，约92%的病例接受肝素/低分子肝素，约84%接受阻滞剂，约49%接受钙拮抗剂，约62% 接受ACE抑制剂及约64%接受降脂药。 临床上未报道波立维与这些合并用药间有不良相互作用。 Reference Sanofi-Synthelabo. 资料备索 ‡包括阿司匹林 Data on file

9 CURE－主要疗效结果 主要终点 (1) 随访月数 复发缺血事件的病例% * 14 12 10 8 20% RRR p=0.00009
n=12,562 6 4 标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡ Slide 9 CURE——主要疗效结果主要终点 (1) 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）的心血管性死亡、心梗或脑中风的主要联合终点相对危险度比单纯标准治疗降低了20%（RRR 20% p= ）。 Kaplan-Meier曲线几小时后就开始分离，并在12个月中始终保持分离。 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）起效很早（几小时内），且在12个月的治疗期内长期有益。 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 ‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo. 资料备索.

10 CURE－主要疗效结果 主要终点 (2) 获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加 随访月数 复发缺血事件的病例% * 14 12
10 8 20% RRR p= n=12,562 6 4 标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡ Slide 10 CURE——主要疗效结果主要终点 (2) 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）的心血管性死亡、心梗或脑中风的主要联合终点相对危险度比单纯标准治疗降低了20%（RRR 20% p= ）。 Kaplan-Meier曲线几小时后就开始分离，并在12个月中始终保持分离。 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）起效很早（几小时内），且在12个月的治疗期内长期有益。 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 ‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo. 资料备索.

11 CURE－波立维显著降低24小时内的CV死亡/MI/卒中/严重缺血事件发生率
0% 2% 4% 6% 8% 10% Placebo Clopidogrel NNT = 1000 RR = 0.80 (0.48 - 1.32) 0.5% 0.4% 死亡/MI/卒中 24小时内 安慰剂 氯吡格雷75mg 安慰剂 + ASA 0.025 34% RRR 累积事件发生率 0.020 0.015 RR= 0.66 p =0.003 氯吡格雷 + ASA 0.010 有些医生倾向在ACS患者接受冠脉造影检查，明确不需要行CABG术后，在PCI开始前再开始两联抗血小板治疗。 但是，CURE研究的结果显示，患者接受两联抗血小板治疗后，在24小时内既可显示出获益，晚期给药将减少患者的获益程度。 0.005 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 随机分组后时间 （小时） Yusuf S. Circulation 2003;107:966

12 CURE－氯吡格雷75mg改善NSTE-ACS 近期和远期预后
每治疗1000例患者可减少12 例事件发生(p=0.002) 每治疗1000例患者增加3例出血 (p=0.10) 发生率 % 急性期 (<30 天) 1 2 3 4 5 6 7 8 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 每治疗1000例患者增加 1 例出血(p=0.66) 每治疗1000例患者可减少10例事件发生(p=0.01) 长期 (30 天-1年) 1 2 3 4 5 6 7 8 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 氯吡格雷＋阿司匹林 安慰剂＋阿司匹林 CURE研究结果显示不论在治疗早期（<30天）还是长期治疗（30天－12 月），氯吡格雷＋ASA 治疗ACS的临床益处均超过出血的风险。 Yusuf Circulation 2003;107:966 Courtesy G Montalescot 12

13 CURE－主要疗效结果 主要终点 (3) 波立维 + 单纯 RR CI 标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303) (%) (%) 主要终点† –0.90* 心血管死亡 心肌梗死 中风 Slide 11 CURE——主要疗效结果主要终点 (3) 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）的心血管性死亡、心梗或脑中风的主要联合终点相对危险度比单纯标准治疗降低了20%（RRR 20% p= ）。 虽然研究的把握度还不能发现两组间各终点（心血管性死亡、心梗或脑中风）的差异，但每个终点的危险度降低均与联合终点一致。 *p= ‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. New Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo.资料备索.

14 CURE－主要疗效终点 第二主要终点 波立维 + 单纯 RR CI 标准治疗‡ 标准治疗‡ (n=6259) (n=6303) (%) (%) 第二主要终点† –0.94* 顽固性缺血 住院期间 出院后 严重缺血 Slide 12 CURE——主要疗效结果: 第二主要终点 波立维加标准治疗（包括阿司匹林）的心血管性死亡、心梗、脑中风或顽固性缺血的次要联合终点相对危险度比单纯标准治疗降低了14%（ p=0.0005）。 住院和出院病例的顽固性缺血定义不同，出院病例的定义没那么严格。 波立维对顽固性缺血的作用主要表现在减少院内事件上。 严重缺血是另一个预先定义的与顽固性缺血相关的院内结局。 严重缺血的定义与院内顽固性缺血一样，但未进行急诊干预 [最佳药物治疗（两种抗心绞痛药，其一应为第四代硝酸盐类，除非有禁忌症）的同时，出现伴缺血性ECG改变的持续5分钟以上的反复胸痛。 波立维组观察到严重缺血事件发生率显著降低 (p=0.003)，而24小时的主要联合终点（心梗、脑中风和心血管性死亡）和严重顽固性缺血也显著减少。 †CV death, MI, stroke, refractory ischemia *p=0.0005 ‡including ASA The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo.资料备索.

15 主要亚组的初始结果 患者特征 2N % 事件 单纯 波立维+ 标准治疗‡ 标准治疗‡ RR (95% CI)
单纯 波立维+ 标准治疗‡ 标准治疗‡ RR (95% CI) 总体 ST 段变化 ST 段变化 入选时心肌酶升高 入选时心肌酶升高 糖尿病 糖尿病 危险性 低 中 高 随机化后血运重建 随机化后血运重建 血运重建的病史 血运重建的病史 Slide 13 CURE——关键亚组的主要结果 亚组分析显示，波立维对所有亚组（包括高、中和低危患者）的益处都一致。 亚组分析显示，波立维对所有亚组均有益。 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 +存在的状况 -不存在状况 ‡包括阿司匹林 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Reference The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001.

16 CURE－安全性 出血的定义 出血定义为“ 重要的”和“ 轻微的” 重要出血的定义如下: 轻微
危及生命：致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少 5 g/dl，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要输血4个单位以上 非危及生命：明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少2个单位 轻微 任何其它导致研究用药中断的出血 Slide 14 CURE——安全性出血的定义 出血定义为“严重出血”和“小出血” 严重出血的定义如下: 危及生命: 致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少5 g/dl，导致静脉使用收缩血管药物，需要外科手术干预，或需要输血4个单位以上。 非危及生命: 明显的活动障碍、眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少2个单位。 小出血 任何其它导致研究用药中断的出血。 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Reference The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001.

17 CURE－安全性 CABG术后 总体上，波立维治疗组的患者在CABG术后重要的出血并无显著的增加
手术前5天停用研究药物 (n=910)，重要出血的发生率在波立维＋标准治疗组与单纯标准治疗组之间无差别 波立维 + 标准治疗组‡为4.4%，而单纯标准治疗组‡为 5.3%, p=NS 手术前5天停用研究药物 (n=912)， 重要出血有增加的趋势 (NS)，但仍在CURE研究总体的范围内 波立维 + 标准治疗组‡为9.6% ，而单纯标准治疗组‡为 6.3% , p=0.06 Slide 16 CURE——安全性 CABG术后 术前停用研究药物的平均时间是5天。 总体上，波立维治疗组的搭桥术后重大出血无显著增加 手术前>5 天停用研究药物 (n=910) ，两治疗组间无差异。 波立维+标准治疗组4.4%比单纯标准治疗组5.3% ，p=NS。 手术前< 5 天停用研究药物 (n= 912 ) ，两治疗组间差异无显著性。 波立维+标准治疗 组9.6% 比单纯标准治疗 组6.3%， p=0.06. 包括阿司匹林 CABG, 冠状动脉旁路移植术 ‡包括阿司匹林 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Reference The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001.

18 CURE－结论 在超过12,500例不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死患者的 CURE 研究中:
证实波立维长期应用能使缺血性事件相对危险降低达20％† (p= ) Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持 在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维,确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益 Slide 17 CURE——结论 CURE研究中，12,500多例不稳定性心绞痛和非Q波心梗患者证明: 长期使用波立维可使缺血性事件*相对危险度降低 20% (p= ) Kaplan-Meier曲线在用药后数小时开始分离，并在12个月的研究过程中继续保持。 在标准治疗的基础上(包括阿司匹林)加用波立维 ，确实存在早期作用(数小时内)，并且，在12个月的整个研究 期间保持长期获益。 *心血管性死亡、心梗和脑中风 长达12个月 †长达 12 个月 *心血管死亡，心肌梗死和中风 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo.资料备索.

19 CURE－临床意义 CURE 研究证实了下列有益作用: 波立维长期应用确能使缺血性事件相对危险降低达20％† (p=0.00009)
在标准治疗(包括阿司匹林)的基础上，及早开始应用波立维 对不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死患者应长期应用波立维 波立维长期应用确能使缺血性事件相对危险降低达20％† (p= ) 已经证实，在标准治疗(包括阿司匹林)的基础上应用波立维的总体安全性和耐受性良好 Slide CURE——临床意义 CURE研究证实了下列益处: 在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上，及早开始应用波立维 对不稳定性心绞痛/非Q波心肌梗死患者应长期应用波立维 波立维长期应用 确实能使缺血性事件*相对危险度降低20% (p= ) 已证实，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上加用波立维的总体安全性和耐受性良好。 *心血管性死亡、心梗和脑中风 长达12个月 †长达 12 个月 *心血管死亡，心肌梗死和中风 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo.资料备索.