冠状动脉痉挛与缺血性心脏病 中国医科大学附属第一医院 曾定尹.

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1 冠状动脉痉挛与缺血性心脏病 中国医科大学附属第一医院 曾定尹

2 认识冠脉痉挛

3 冠状动脉痉挛研究的历史 20世纪末至今 19世纪 20世纪 18世纪 初 中期 中叶
18世纪中叶病理学家在AMI猝死的患者尸检中发现50～70％的AMI患者冠状动脉固定狭窄<50％。1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛 随着冠状动脉造影技术在临床的广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发生于稳定性和不稳定性心绞痛患者。Bertrand报告心绞痛连续冠脉造影中CAS发生率达11.4％，新近AMI中20％有CAS 1910年Osler认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927年Gallavardin首先提出CAS可导致冠状动脉闭塞 1951年Prizmen tal首次报道了变异型心绞痛发作时心电图表现ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva 经冠状动脉造影、 1977年Mescri的病理生理学观察均支持

4 CAS高发病率 临床应予关注 2008年CASPAR试验：超过1/4的CAS患者无明显的冠脉血管堵塞，其中约50%的患者存在明确的冠脉痉挛
Frequency of provoked coronary artery arterial spasm in patients undergoing arteriography Normal Atypical chest pain Exertional angina Angina at rest Recent myocardial infarct Old myocardial infarct Valvular disease Cardiomyopathy From Michel E Circulation 1982,Vol 65 No AS 59％ CAS

5 CAS在安静心绞痛、劳累性心绞痛及AMI等缺血性心脏病发生中发挥重要作用
冠状动脉痉挛与缺血性心脏病 心绞痛成因与CAS CAS在安静心绞痛、劳累性心绞痛及AMI等缺血性心脏病发生中发挥重要作用 变异型心绞痛：心外膜冠脉剧烈收缩引起一过性血流下降 CAS在冠脉微血管也可发生 心肌内微小冠脉痉挛不一定伴心肌耗氧量增加 CAS部位易进展为AS→血流量降低→血小板与纤溶系统活化→平滑肌细 胞增殖 CAS可见于不同程度冠脉硬化部位，CAS部位与初期冠脉硬化部位相一致 CAS为新型心肌梗死重要相关因素

6 冠状动脉痉挛与急性冠脉综合征 CAS是急性冠脉综合症重要诱发因素 不稳定斑块破裂与CAS密切相关 斑块炎症细胞激活
斑块破裂 交感神经应激性增高 斑块炎症细胞激活 CAS纤维系统活性亢进，纤溶活性下降，血小板及粘附因子活化，造成易血栓状态，同时促进血管收缩性增加 ACS防治中斑块稳定与CAS防治有重要临床意义

7 冠状动脉痉挛性心绞痛定义 由于冠状动脉痉挛所产生的心绞痛统称为冠状动脉痉挛性心绞痛。心绞痛发作时ST段上升为特征的称为变异型心绞痛。CAS在冠状动脉痉挛、安静性心绞痛、劳力性心绞痛及AMI发挥了重要作用。 临床上把冠状动脉痉挛性心绞痛确定病例和可疑病例均诊断为冠状动脉痉挛性心绞痛。 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

8 冠状动脉痉挛非创伤性检查 Holter心电图：胸痛ST变化检出率20-30% 无症状ST变化 心电图运动负荷试验（清晨) 阳性判定：
试验中或试验后至少2导联ST ＞0.1mv 试验中或试验后出现安静时无法见到的倒置u波 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

9 冠状动脉痉挛非创伤性检查 过度换气负荷试验（清晨） 阳性判定： 试验中或试验后至少2导联ST ＞0.1mv
试验中或试验后出现安静时无法见到的倒置u波 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

10 冠状动脉痉挛非创伤性检查 放射性同位素心肌显像 其他： 冷加压试验 精神应激试验

11 冠状动脉痉挛创伤性检查 冠状动脉造影： Chahine诊断CAS三条标准（1985） 凡符合其中两项即可诊断为冠脉痉挛
冠状动脉出现一过性狭窄 冠状动脉粥样硬化性狭窄部位或正常管腔出现一过性完全阻塞 应用硝酸甘油或其它扩血管药物后可使狭窄或阻塞迅速消失，或痉挛自行解除 凡符合其中两项即可诊断为冠脉痉挛

12 冠状动脉造影药物诱发试验 大血管痉挛 微小血管痉挛 乙酰胆碱负荷试验 麦角新碱诱发试验（副反应较大，已不使用） 冠脉内药物诱发负荷试验
冠脉内多普勒测定冠脉内流速判断冠脉微小血管痉挛

13 乙酰胆碱激发试验 国际国内尚无统一标准 如欧洲医院乙酰胆碱激发试验通行标准为在50-60μg的激发剂量下冠脉出现75%-90%的可逆性缩窄

14 冠状动脉痉挛 激发试验一例 男性,40岁. 胸痛发作 凌晨2-3时,发作时心电图Ⅱ,Ⅲ,AVF导联ST段上抬，吸烟 20支/日 20年。马来酸麦角新碱20ug右冠状动脉内注射,RCA完全闭塞。给予异舒吉后痉挛很快完全解除

15 一个适合国人的乙酰胆碱激发试验标准 临床症状（胸痛）和冠脉受激发收缩双标准，经比较，认为国内乙酰胆碱激发试验标准应为在60μg的激发剂量下冠脉出现90%的可逆性缩窄伴胸痛（有或无心电图改变）。这个标准对国人是安全有效的 Dose protocols of acetylcholine test in Chinese； Chinese Medical Journal 2004 ; 117 ( 10) :

16 冠状动脉痉挛创伤性检查 冠脉静脉窦乳酸值测定 冠脉血管内窥镜 冠脉内超声（IVUS）

17 冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断流程 如因静息、劳累、静息及劳累时出现心绞痛样症状，而怀疑CSA的话， 则当出现自发性心绞痛时实施心电图、Holter心电图等检查 缺血性心电图改变阳性 缺血性心电图改变临界状态 缺血性心电图改变阴性或者未进行心电图检查 于症状相关的明确的心肌 缺血的证据或通过其他各 种检查证实冠脉痉挛的存 在 有 满足下述参考项目中一种以上 有 无 无 确定CSA 怀疑CSA 否定CSA 参考项目： 应用硝酸酯类药物后迅速消失的心绞痛发作，如果满足以下4项中的任何一项，就怀疑冠状动脉痉挛。 特别是夜间到清晨这段时间内，静息状态下发生。2) 证明运动耐受能力有显著的日间变化(清晨运动能力下降)。3) 过度换气(呼吸)诱发发作。4) 钙离子拮抗剂能够抑制发作，但是β受体阻滞剂不能抑制发作。 引自日本冠状动脉痉挛性心绞痛诊断和治疗指南（JCS2008）

18 冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准 参考项目 应用硝酸酯类药物后迅速消失的心绞痛发作，如果满足以下4项中的任何一项，就怀疑冠状动脉痉挛。
1.静息状态下发生，特别是夜间到清晨这段时间内 2.运动耐受能力有显著的日间变化(清晨运动能力下降) 3.过度换气(呼吸)诱发发作 4.钙离子拮抗剂能够抑制发作，但是β受体阻滞剂不能抑 制发作 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

19 冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准 冠脉痉挛性心绞痛确诊 1.发作时ECG明显缺血性变化者
2.发作时ECG临界范围，CAS药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性 3.发作时ECG阴性， CAS药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

20 冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准 冠脉痉挛性心绞痛可疑
1.发作时ECG缺血性改变临界范围，通过各项检查没有观察到明显的心肌缺血表现或冠脉痉挛阳性表现 2. 发作时ECG变化为阴性或未行心电图检查，满足参考项目一个以上，各项检查无法证明明显的心肌缺血表现或冠脉痉挛阳性表现 引自日本冠状动脉痉挛心绞痛诊断与治疗指南（JCS2008）

21 变异型心绞痛 （Prinzmetal心绞痛 血管痉挛性心绞痛）
临床特点 无明确体力劳动和情绪激动诱因 明显时间节律性 静息时或午夜至凌晨发生 长时间的CAS可致AMI、恶性心律失常或猝死 可能与体内某些物质功能达到一天峰值有关 晨起α－受体占优势，易引起CAS

22 人体内多种物质功能达高峰的时间 午夜 6 pm 6 am 中午 白细胞 促甲状腺激素 淋巴细胞 胃酸分泌 催乳素 褪黑激素 磷酸酯酶
嗜酸性细胞 尿酸 促肾上腺皮质激素 促卵泡素，促黄体素 血小板 皮质素 6 pm 6 am 纤维蛋白 甘油三酯 儿茶酚胺峰值 Smolensky MH et al. Chronobiology and chronotherapeutics in primary care:patient care. Clin Focus 1997;Suppl:1-15 胆固醇 醛固酮 睾酮 中午 胰岛素 血小板粘附 血粘度 体温 自然杀伤细胞活性 FEV1 红细胞 血红蛋白 Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15

23 吸烟是冠状动脉痉挛最主要的 危险因素 内皮损伤 慢性炎症反应 植物神经紊乱

24 CAS可能是多种因素复杂作用的结果 内皮功能障碍：内皮受损激活血管内皮细胞，引发炎症“瀑布效应”。炎症促使NO和ET-1的失衡
自主神经对冠状动脉痉挛调节失衡 氧化应激：氧化诱导炎性细胞向内皮下聚集，加速冠状动脉粥样硬化斑块形成，损伤内皮细胞，致内皮功能障碍。然而其机制尚未阐明，氧化应激在CAS发病机制中的作用将备受关注 多种复杂因素 遗传变异、胰岛素抵抗、前列腺素分泌失调

25 CAS的种族差异 无器质性病变急性冠脉综合征德国白种人的调查表明:49%的患者乙酰胆碱实验阳性（J Am Coll Cardiol,2008） 法国：16% （Eur Heart J,2001） 日本人：79%（J Cardiol,1999）

26 CAS的一般治疗 戒烟 控制血压 维持适当的体重 糖耐量受损防治 高脂血症控制，改善内皮功能 避免过度劳累、精神压力
节制饮酒 饮酒易诱发CAS Mg2+

27 药物治疗 有效药物： 1. 硝酸酯：提供NO供体，发作时应用 预防应用选用长效硝酸盐
2. CCB(氨氯地平，硫氮卓酮 )：首选药物，两种CCB联合应用 CCB与硝酸盐类药物联用 3. 尼可地尔：尼克酰胺衍生物，选择性冠脉扩张作用，对血液动力学影响小 注意药物： 1.β受体阻滞剂：氧耗量增加导致的心肌缺血是良好的适应症。传统的β受体阻滞剂 （α受体占优势），可导致CAS加重 2. aspirin可能加重病情 长时间的CAS可致AMI、恶性心律失常或猝死。

28 Rho激酶抑制剂 尚缺乏循证医学证据 Rho激酶抑制剂冠脉内使用可抑制痉挛J cardiol 004;44:161-164
法舒地尔治疗对于预防乙酰胆碱引起的冠状动脉痉挛和心绞痛病人心肌缺血有效，不影响全身血流动力学或基线冠状动脉血流量。建议Rho激酶抑制剂是冠状动脉痉挛引起缺血性冠状动脉综合征新的治疗干预Masumoto A.Circulation Apr 2;105(13):1545-7 尚缺乏循证医学证据

29 治疗进展 镁的缺乏可能在CAS中起作用,长期补充镁剂,可能有预防效果 他汀类药通过激活内皮eNOS改善内皮功能,可用于CAS的治疗

30 CAS特殊临床表现 CAS AP UAP ACS NSTEMI STEMI SMI CMSA

31 冠状动脉痉挛特殊临床表现 冠状微血管性心绞痛与CAS 1973年Kenp 典型劳累型心绞痛、CAG正常 CAG正常的心绞痛综合征
1. 1973年Kenp 典型劳累型心绞痛、CAG正常 CAG正常的心绞痛综合征 2. 1983年Opherk 病变可能在冠状动脉的心肌内分支 “心脏X综合征” 小冠状动脉是调节心肌灌注的主要功能部位，当冠状前小动脉由于局部神经及体液因素使调节机制失衡或出现片状分布的血管异常收缩，远端的局部心肌缺血导致腺苷释放增多，直接刺激心肌和血管内皮的腺苷受体，通过传入神经而引起的胸痛。 3. 1991年Cannon 冠状动脉微血管痉挛所致 “冠状微血管性心绞痛” 目前观点 小冠状动脉扩张储备功能减低及冠状动脉痉挛 痉挛部位在CAG不能显影的冠状前小动脉 心理和精神因素是重要影响因素 4.

32 冠状微血管性心绞痛的鉴别诊断和治疗 诊 断 治 疗
多见于年轻或中年女性，常无CAD危险因素。临床依据：有典型或不典型劳累型心绞痛，EET “+”或MPI显示心肌缺血证据而CAG正常者则予以诊断。与非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋间神经痛及心脏神经官能症和主动脉夹层及肥厚性心肌病等疾病相鉴别。 尚无特异方法。药物治疗以缓解心绞痛和改善冠脉微循环为主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有扩张冠脉心肌内分支疗效。β-blocker用于微血管性心绞痛有效。硝酸盐类能改善部分患者症状，但不能提高运动耐量。 要特别注意少数微血管性心绞痛发作频繁、程度较重、硝酸甘油疗效较差，易误诊为不稳定性心绞痛而造成不良后果。只要临床工作中加以警惕及采用冠状动脉造影鉴别并不困难 本病病理基础是冠脉微血管痉挛而非硬化和其它器质病变，故近远期预后均良好

33 法舒地尔对心血管病的作用 结论：法舒地尔可以减轻冠状微血管痉挛后心肌缺血的症状，提示Rho激酶抑制剂作为治疗微血管性心绞痛可能是一个新的治疗方案。 盐酸法舒地尔组1例病人具有代表性的冠状动脉造影和心电图描记(lead V4)。 (左上) 基线冠状动脉造影显示正常左冠状动脉。 (右上) 乙酰胆碱诱发的心绞痛和下坡的ST段压低, 但没有心外膜血管痉挛。乳酸产生也已注意到。 (左下) 法舒地尔（F）治疗后再次Ach诱发没有引起痉挛，缺血ECG变化，心外膜痉挛或乳酸产生。 (右下) 二硝酸异山梨醇(消心痛）给与后正常冠状动脉造影。 J Am Coll Cardiol 2003;41:15-19

34 冠状动脉痉挛特殊临床表现 无症状心肌缺血

35 SMI发病率 SMI MI后或心绞痛，可无临床症状 SMI AP劳累诱发心肌缺血的75% UAP：84% AMI：30%
EET “一”1年病死率为2-3% （猝死占0.7%） EET “+” 1年死亡率27% （猝死率16%）

36 SMI与有症状心肌缺血 无病理生理意义区别 发生率高：SMI与有症状心肌缺血比约为4~5：1 易忽视，更具潜在危险
糖尿病患者中，SMI是预测MACE的独立危险因素

37 SMI发病机制 基本与有症状心肌缺血相同 不同之处： 缺血程度轻，未达痛阈 痛阈个体差 SMI早期，体内内啡肽、脑啡肽增高，具有镇痛作用
不同之处： 缺血程度轻，未达痛阈 痛阈个体差 SMI早期，体内内啡肽、脑啡肽增高，具有镇痛作用 心肌的缺血预适应机制（心肌顿抑、心肌冬眠） 患者情绪和性格原因 精神心理因素异常比例大，CAS在发病机制中占重要地位

38 易患人群 >60y老年人 冠心病合并糖尿病患者 高血压患者 MI后患者 CABG术后病人 长期精神紧张患者

39 SMI防治措施 β-blocker 抗血小板药aspirin CCB 他汀类 ＰＣＩ

40 冠状动脉痉挛特殊临床表现 无复流现象 临床见于再灌注治疗 STEMI－PCI术发病率 5%－50% 溶栓治疗 PTCA 冠脉旋切、旋磨术
BACG 预后：住院死亡率和MI再发生率增加5-10倍 PPCI获益显著减少 持续性无复流可引起左室重构

41 无复流现象机制 冠脉远端栓塞 缺血性损伤 再灌注损伤 个体差异 遗传 DM-PPCI 高胆固醇血症 AMI应激高血糖 内皮细胞损伤
中性粒细胞聚集 释放缩血管素 血小板活化 Na＋/H+泵交换 细胞内Na 钙超载 血管平滑肌收缩 个体差异 遗传 DM-PPCI 高胆固醇血症 AMI应激高血糖

42 无复流药物治疗 硝普钠 NO供体 维拉帕米 ＣＣＢ逆转ＰＰＣＩ无复流 腺苷 拮抗血小板 中性粒细胞 钙超载 ＲＯＳ 导致血管扩张
腺苷　拮抗血小板　中性粒细胞　钙超载　 ＲＯＳ 导致血管扩张 糖蛋白IIbIIIa受体阻断剂 Rho抑制剂有临床应用前景

43 冠状动脉痉挛特殊临床表现 术前后内源性血管收缩物质产生、外源性儿茶酚胺及血管收缩药致冠脉易痉挛状态 冠状动脉搭桥术后CAS
治疗：硝酸盐类、CCB、K+通道开放剂（尼可地尔）、Rho激酶抑制剂（有前途药物） 非药物治疗：IABP、非体外循环CABG、血管桥的选择

44 我们的研究 “973”项目 旨在深入研究冠脉痉挛分子机制
国家重点研究发展计划“973”课题 课题编号：2005CB523310 我们的研究 “973”项目 旨在深入研究冠脉痉挛分子机制 在已建立的血管痉挛模型中，就ROS、eNOS/NO/PKG、RhoA/ROCK、交感神经nNOS、L-Ca2+通道、BKca离子通道等方面展开探讨，并已取得一些成果。为RhoK受体阻断剂及中药通络方剂对防治冠脉痉挛提供实验室依据。 Tel:

45 小型猪通心络干预研究 冠脉造影结果 普通饮食组 TXL干预 国家重点研究发展计划“973”课题 课题编号：2005CB523310
组别 血管段 阳性 阴性 通心络组 (17％） （83％） 对照组 （91％） （9％）

46 通心络治疗后包管侧颈动脉对5-HT的反应 表7，经外膜局部应用5-HT两侧颈动脉血流量变化率比较（n=6，X±SEM） 5-HT(μg)
国家重点研究发展计划“973”课题 课题编号：2005CB523310 通心络治疗后包管侧颈动脉对5-HT的反应 表7，经外膜局部应用5-HT两侧颈动脉血流量变化率比较（n=6，X±SEM） 5-HT(μg) 10 50 100 500 对照组 -16.93±4.45 -39.87±8.45 -47.57±8.74 -69.22±6.99 通心络(小) -17.22±8.21 -28.34±6.45 -45.43±7.68 -69.09±5.26 通心络(中) -5.83±2.97 -11.13±5.1 b -14.33±5.96 b -34±7.09 b 通心络(大) -9.08±5.79 -13.92±9.34 a -17.54±9.95 b -39.93±5.9 b 注：血流量变化率(%)=应用5-HT后的血流量÷基础血流量×100%；与对照组比ap<0.05， bp<0.01

47 通心络的营卫调节作用机制 通心络 有 效 抑 制 血 管 痉 挛 NO/ET-1 eNOS PGI2/TXA2 内膜参与的机制
国家重点研究发展计划“973”课题 课题编号：2005CB523310 通心络的营卫调节作用机制 内膜参与的机制 平滑肌及外膜参与的机制 NO/ET-1 eNOS PGI2/TXA2 nNOS（ERK） Rho-激酶途径 CNP 血管紧张素Ⅱ及受体 PKC途径 通心络 有 效 抑 制 血 管 痉 挛

48 CAS防治的展望 CAS发病率高，严重影响心血管病预后，临床关注不够 CAS发病机制未完全清楚，致使其防治药物选择受限
CAS防治目前主要是CCB和NO供体制剂，能一过性缓解痉挛，远期疗效不确切 Rho激酶抑制剂-法苏地尔1999年用于治疗蛛网膜下腔出血导致的脑血管痉挛。据报道法苏地尔可减轻乙酰胆碱诱发的冠脉痉挛，对稳定性心绞痛、微血管性心绞痛有效，但尚缺乏治疗冠脉痉挛的循证医学证据 实验证明，中医药通络方剂可抑制血管痉挛，中医药防治冠脉痉挛还需深入研究

49 Thank you!