Metabolic network and regulation

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1 Metabolic network and regulation
物质代谢的联系与调节 Metabolic network and regulation 刘新文 北京大学医学部生物化学与分子生物学系

2 动态平衡 新者陈,陈乃谢,新陈恒代谢 生则化,化者生,生化即化生

3 第一节 物质代谢的特点 1 、共有的代谢池 2、动态平衡，以防止中间产物的堆积和缺乏 3、代谢联系构成代谢网络 4、代谢调节与协调
5、组织、器官的代谢各有特色，相互配合形成整体 6、ATP是机体能量利用的共同形式 7、NADPH是合成代谢所需的还原当量 8 、以糖和脂肪为主要供能物质，节约蛋白质 9 、存在两用代谢途径，简化机构

4 第二节 代谢途径间的相互联系 一、枢纽性中间产物可以沟通不同的代谢通路
第二节 代谢途径间的相互联系 一、枢纽性中间产物可以沟通不同的代谢通路 1、糖酵解、异生、有氧氧化、磷酸戊糖途径及糖原代谢的交汇点：6磷酸葡萄糖（6C水平） 2、糖、核苷酸代谢的交汇点：5磷酸核糖（5C） 3、糖、甘油代谢的交汇点：磷酸二羟丙酮（3C） 4、糖、脂、氨基酸分解代谢的交汇点：乙酰辅酶A（2C） 5、氨基酸、核苷酸代谢的交汇点：一碳单位（1C） 6、3个重要氨基酸与糖代谢的交汇点： Asp-草酰乙酸（4C）；Glu-酮戊二酸(5C)；Ala-丙酮酸(3C)

5 7、奇数碳原子脂肪酸代谢与糖代谢的交汇点：琥珀酰辅酶A(4C)、乙酰辅酶A(2C)
二、不同物质之间的代谢转变 1、糖是良好的碳源，可转变为：脂肪、氨基酸、胆固醇等. 但一般不能转变为酮体 2、偶数碳原子的脂肪酸不能转变为葡萄糖 3、生糖、生酮、生糖兼生酮的氨基酸 4、磷酸戊糖途径可实现3、4、5、6、7C的转变 5、两用代谢途径在物质转变中具有重要意义 6、3个重要氨基酸的代谢转变： Asp；Glu；Ala

6 三、能量代谢的共性 1、糖类、脂类是人体的主要供能物质 2、糖类在动物供能中的优势 3、脂肪是良好的能量储存形式，相同碳原子的脂肪酸氧化分解时提供的ATP最多 4、ATP在能量代谢中的中心作用 四、细胞内、间的代谢联系 1、细胞器之间的代谢分工及合作 2、器官之间的代谢分工及合作

7 第三节 物质代谢的调节网络 一、细胞水平的调节/酶调节：酶结构、数量、位置 1、酶活性调节：别构调节、化学修饰调节、同工酶
关键酶(key enzyme)与限速酶(rate-limiting enzyme) 反馈调节(feedback regulation) 1.1 别构调节（allosteric regulation ）与别构酶 某些小分子可与酶蛋白特殊部位结合，引起酶分子构象变化，由此改变酶活性 1.2 化学修饰调节（chemical modification）/ 共价修饰调节(covalent modification ) 磷酸化/去磷酸化是主要的修饰调节方式

8 别构调节 共价调节 共同点 具有两种活性形式相互转变 构象改变 不同点 共价键的改变 无 有 其它酶的参与 不需要 需要 级联放大 构型改变
别构调节与化学修饰调节的异同点 别构调节 共价调节 共同点 具有两种活性形式相互转变 构象改变 不同点 共价键的改变 无 有 其它酶的参与 不需要 需要 级联放大 构型改变 能量 不一定 意义 调节代谢方向 信号转导

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11 生物体内的代谢不是孤立，各行其是进行的，即相互联系转化，协调一致，又互相限制制约。体内代谢能保持这种动态的平衡，应归功与它的精确的调节机构。
【举例】饱餐一顿血糖不会居高不下。 1、细胞水平的调节---通过对细胞内酶的调节来实现 2、激素水平的调节---协调不同细胞间及组织与器官之间的代谢。 3、整体水平的调节---在神经系统参与下由酶和激素共同构成的调节网络。

12 一、细胞水平的调节 细胞水平的调节即是酶的调节，它是一切代谢调节的基础，酶的调节包括三方面：
1、酶结构的调节：它通过酶结构的改变，使其活性发生变化，调节特点是产生效应快，但时效短 2、酶量的调节：通过改变酶的生成与降解速度来改变酶活性，特点是速度慢，但调节的时间较长久 3、酶的分布：各种多酶体系在细胞内的分布是区域化的，同一多酶体系的酶均集中在一定的亚细胞结构中

13 各种代谢途径需多种酶的参与，有些称作关键 酶，它们包括催化不可逆反应的酶；催化代谢途 径分 叉点的酶；及参与代谢途径中限速反应的酶，
限速酶催化的反应常是代谢调节的枢纽步骤 反馈调节：代谢终末段的某一产物，可返回影响代谢初的某步反应，并对代谢全程起限速作用，这种调节方式叫反馈调节，因此种调节使反应加速的叫正反馈；如使反应减速的为负反馈。

14 代谢途径 主要关键酶 糖原分解 糖原磷酸化酶 糖原合成 糖原合酶 糖酵解 磷酸果糖激酶Ⅰ、己糖激酶、丙酮酸激酶 丙酮酸氧化 丙酮酸脱氢酶系 三羧酸循环 柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶 、α酮戊二酸脱氢酶 糖异生 丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖二磷酸酶 磷酸戊糖途径 葡萄糖6磷酸脱氢酶

15 脂肪分解 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 脂肪酸分解 肉毒碱酰基转移酶 Ⅰ 脂肪酸合成 乙酰辅酶A羧化酶 酮体生成 HMG-CoA合成酶 酮体利用 琥珀酰辅酶A转硫酶、乙酰乙酰辅酶A合成酶（乙酰乙酸硫激酶） 胆固醇合成 HMG-CoA还原酶 胆固醇酯生成 ACAT（细胞）、LACT（脂蛋白） 尿素生成 CPS Ⅰ 、精氨琥珀酸合成酶

16 嘌呤核苷酸从头合成 PRPP合成酶、酰胺转移酶 嘧啶核苷酸从头合成 PRPP合成酶、 CPS II 嘌呤核苷酸分解 黄嘌呤氧化酶 胆汁酸合成 7-α羟化酶 维生素D3 活化 1-α羟化酶

17 1、别构调节 （allosteric regulation）
一、酶结构的调节 1、别构调节 （allosteric regulation） 某些小分子可与酶蛋白特殊部位结合，引起酶分子构象变化，由此改变酶活性。别构调节不引起酶的构型变化，不涉及共价键变化。受别位调节的酶称为别位酶（别构酶-- allosteric enzyme） 能使酶发生构象变化的小分子物质为效应物或变构剂。一般多是代谢物或作用物 作用机制：效应物与酶蛋白特定部位以非共价键结合后，出现次级键的改变，酶蛋白的立体结构发生变化或引起亚基之间缔合状态的变化

18 一些代谢途径中的变构酶及其效应剂

19 调节代谢的方向 ，由分解该为合成，防止产物过剩，多余能源合成储存 调节能量代谢的平衡
变构调节的生理意义： 调节代谢的速度和强度 调节代谢的方向 ，由分解该为合成，防止产物过剩，多余能源合成储存 调节能量代谢的平衡 【举例】蛋白激酶A：2个催化亚基C，2个调节亚基R C与R结合时抑制酶活性，当变构剂cAMP与调节亚 基R结合时,使个催化亚基C与R分离

20 蛋白激酶A变构调节

21 【例1】ATP的调节作用 抑制糖氧化和酵解的酶，使ATP减少 激活糖异生，使分解代谢转为合成 【例2】柠檬酸的调节作用 柠檬酸，抑制磷酸果糖激酶。 柠檬酸是乙酰CoA羧化酶的激活剂，将糖代谢转为脂肪酸的合成。

22 2、酶的化学修饰 （chemical modification）
酶蛋白肽链上的某些基团，在另一种酶的催化下发生化学共价修饰的过程称为酶的化学修饰 2.1 修饰形式：乙酰化、甲基化、腺苷化及磷酸化等，磷酸化是最常见的重要修饰形 【催化磷酸化的蛋白激酶】：通常由一种蛋白激酶催化作用物上的ser/thr磷酸化过程，此酶又叫丝/苏蛋白激酶；另一种叫酪氨酸激酶。 【磷酸化位点】：酶蛋白中带羟基的氨基酸上，如：丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸

23 2.2 酶促化学修饰的特点 修饰过程需要其它酶的催化，酶从活性到非活性的互变需不同的酶分别催化。 化学修饰引起酶分子共价键的改变，因一个酶可催化多个酶蛋白修饰，即出现级联放大作用。 修饰过程需耗能 2.3 化学修饰调节的生理意义 以调节代谢的强度为主，也调节速度 调节过程耗能少 调节速度快、节能、经济有效

24 【例1】促进糖原分解的糖原磷酸化酶 【例2】促进糖原合成的糖原合酶 糖原磷酸化酶b激酶 糖原磷酸化酶b磷酸酶 糖原合酶激酶 糖原合酶磷酸酶
糖原磷酸化酶a(有活性) ATP ADP Pi H2O2 糖原磷酸化酶b激酶 糖原磷酸化酶b磷酸酶 【例2】促进糖原合成的糖原合酶 糖原合酶I (有活性) 糖原合酶D (无活性) ATP ADP Pi H2O2 糖原合酶激酶 糖原合酶磷酸酶

25 【例1】肌肉中磷酸化酶b经AMP别构激活后易接受 激酶催化，生成磷酸化酶a；不易受磷酸酶作用脱去p，使磷酸化酶a稳定性。
别构与化学修饰协作效应 【例1】肌肉中磷酸化酶b经AMP别构激活后易接受 激酶催化，生成磷酸化酶a；不易受磷酸酶作用脱去p，使磷酸化酶a稳定性。 3、同工酶 （参见“调节酶”） 二、酶的空间分布 区域化的意义： 可避免代谢途径之间相互干扰。 有利于不同调节因素对不同代谢途径的特异调节。 区域分布使代谢物浓度对代谢速度产生重要影响。

26 代谢途径 亚细胞定位 糖原分解 细胞液、微粒体 糖原合成 细胞液 糖酵解 丙酮酸氧化 线粒体 TAC 糖异生 线粒体、细胞液、微粒体 磷酸戊糖途径

27 脂肪分解 细胞液 脂肪酸分解 线粒体 脂肪酸合成 酮体生成 酮体利用 胆固醇合成 细胞液、微粒体 胆固醇酯生成 细胞液、脂蛋白 氧化磷酸化 尿素生成 线粒体、细胞液

28 作用物、激素、药物 诱导 酶蛋白合成酶量酶活性 （诱导剂） 反应终产物 阻遏 酶蛋白合成酶量酶活性
三、酶量的调节 人体通过改变酶的合成及降解速度，来调节细胞内酶的含量，进而影响代谢速度。 1、酶蛋白合成的诱导和阻遏 诱导（induction）：使酶的生成增多，增快。 阻遏（repression）：使酶的生成减少，减慢。 1.1 某些小分子物质，如代谢物、激素、药物等， 分别对酶产生诱导或阻遏作用，使酶含量发生改 变，以达到对酶活性的调节作用。 1.2 诱导、阻遏机理： 作用物、激素、药物 诱导 酶蛋白合成酶量酶活性 （诱导剂） 反应终产物 阻遏 酶蛋白合成酶量酶活性

29 药物 作用 微粒体 诱导 加单氧酶合成 加速药物氧化失活
作用物的诱导作用：受酶催化的作用物，可以诱导该酶的合成。 【例1】 大肠杆菌无乳糖无分解乳糖的酶乳糖-半乳糖苷酶合成 【例2】 Hela cell 精aa 精aa酶合成 （3~5倍） 药物的诱导作用： 药物使肝微粒体内加单氧酶合成 ，分解药物能力 易产生耐药。 药物 作用 微粒体 诱导 加单氧酶合成 加速药物氧化失活 激素诱导 （略） 产物的阻遏作用：终产物反馈阻遏代谢中的关键酶。 【举例】肝脏：2乙酰CoA乙酰乙酰CoA （-） HMG CoA HMG CoA还原酶 胆固醇

30 1.3 诱导、阻遏的特点：反应慢，但时效长 2、酶降解的调节 机制不明；酶的降解主要通过蛋白水解酶 部位：溶酶体、蛋白酶体 其它：泛素 二、激素水平的代谢调节（参见“信号转导”）

31 三、整体调节 【举例】饥饿引起的代谢调节 短期饥饿 24小时内：糖原分解供能 24～36小时：糖原分解下降，氨基酸糖异生增加（肝）
36小时～1周：蛋白质、脂肪分解增加，酮体生成增加，氨基酸和甘油异生成葡萄糖（肝、肾） 长期饥饿 1周以上：蛋白分解下降，脂肪分解及酮体生成增加，主要由脂肪供能，以甘油进行糖异生（肾）

32 1.3 同工酶 2、酶的空间分布 3、酶量的调节 3.1 酶合成的调节：诱导、阻遏 3.2 酶降解的调节：泛素化与蛋白酶 二、细胞间水平的调节/激素与生长因子调节 主要的第二信使物质：cAMP、cGMP、IP3、DG (DAG，甘油二脂)、Ca2+ 三、整体水平的调节/神经调节