Bisphosphonates Overview

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1 Bisphosphonates Overview
三代双膦酸盐的研究与发展 今天我将向大家介绍有关唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的一些临床进展。 我们知道，骨转移是许多恶性肿瘤最常见的出现的并发症，骨转移将导致骨相关事件 (SREs)的发生。 双膦酸盐是有效治疗骨相关事件(SREs)的药物。其中第三代双膦酸盐——唑来膦酸是迄今作用最强的双膦酸盐。它的作用机制、临床作用和给药方式都有显著不同于其他双膦酸盐的特点。不仅如此，就有效治疗和预防肿瘤骨转移导致骨相关事件 (SREs)而言，迄今为止唑来膦酸是唯一证实对肺癌和其他实体肿瘤骨转移有效的新一代双膦酸盐。 下面我们就来详细介绍一下 中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载

2 Bisphosphonates Overview
目录 Bisphosphonates Overview 双膦酸盐的发展方向 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 双膦酸盐的临床疗效的发展 三代双膦酸盐适应症的比较 中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载

3 双膦酸盐的发展方向 中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载

4 依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐 1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病 不足： 抗骨吸收活性弱；
需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； 长期使用导致骨软化。 Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):

5 双膦酸盐的研发方向 抗骨吸收活性更强； 剂量更小，不良反应更少； 给药更方便。 www.cancer-china.net 中国肿瘤医学论坛
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6 双膦酸盐的发展进程 第一代：不含氮双膦酸盐 第二代：含氮双膦酸盐 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸
Bisphosphonates Overview 第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 利塞膦酸、唑来膦酸 双膦酸盐的发展历时一百年，应用于临床治疗已经40多年了，已经上市的双膦酸盐种类繁多。 首先让我们回顾一下双膦酸盐的发展过程。 不含氮的双膦酸盐:如羟乙双膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸盐，大约在30年前被引入临床。这些药物具有不含氮原子的简单侧链。 含氮双膦酸盐:包括帕米膦酸盐、阿仑膦酸钠和伊班膦酸盐，具有一个含有单一氮原子的脂肪族侧链。这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。 随后又出现具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如利塞膦酸盐、唑来膦酸盐，在作用强度和疗效方面有了进一步提高。 择泰®（唑来膦酸）是更新一代的双膦酸盐，具有一个咪唑杂环，其环状侧链含有两个氮原子，是目前作用最强的静脉输注的双膦酸盐。 T. John Martin,et al.Bisphosphonates –mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:130–2 6

7 双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系

8 双膦酸盐的化学结构决定活性强度 P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强
T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:130–2 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):

9 双膦酸盐的结构和种类 no N N 相对 R1 R2 强度 依替膦酸盐 OH – CH3 1 氯屈膦酸盐 Cl – Cl 10
P C O 相对 R R2 强度 依替膦酸盐 OH – CH3 1 氯屈膦酸盐 Cl – Cl 10 替鲁膦酸盐 H – S – – Cl 10 帕米膦酸盐 OH –(CH2)2 – NH 阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3 – NH2 1,000 利塞膦酸盐 H –CH2 – N 5,000 伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸 OH –N N 100,000 no N 由于双膦酸盐的化学结构和中心碳原子连接的侧链不同，其活性和功效亦有所不同 第一代：氯膦酸二钠为代表 第二代：含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠 抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代 第三代：唑来膦酸（具有含氮的杂环结构）和伊班膦酸（含氮但不含环状结构） 在强度和疗效方面比第二代有了进一步的提高 N

10 择泰®具有独特的化学结构 独特的化学结构是择泰®强效、安全的基础 杂环、含氮双膦酸盐 一个核心双膦酸盐基团
一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子 择泰®是新一代双膦酸盐，其强效和安全性等优势均得益于其独特的化学结构。 择泰®是杂环、含氮双膦酸盐，由两部分组成： 一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链－－也就是图中闪烁的环状结构，其中包含两个氮原子。其他双膦酸盐只有一个氮原子，而择泰®有两个氮原子。正是这两个氮原子，使得择泰®具有比其他双膦酸盐更强效、更广泛的作用，有效地治疗多种肿瘤骨转移所导致的骨相关事件（SREs）和恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。 Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9: Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80: Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9: Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:

11 三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）
Bisphosphonates Overview 唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强 氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍 10 3 伊班膦酸盐 10 2 体外相对抑制强度 氯屈膦酸盐 帕米膦酸盐 那么，择泰®与其它双膦酸盐相比，作用强度究竟强多少呢？下面通过一项动物研究来阐述这一问题。 Green等人在两个模型中，比较了几种双膦酸盐的骨吸收抑制活性。 第一个为小鼠体外骨培养模型（纵座标所示），第二个为甲状腺和甲状旁腺切除 (TPTX)的小鼠体内模型（横坐标所示）,观察双膦酸盐对维生素D3诱导的骨吸收的抑制作用。结果表明：择泰®的骨吸收抑制作用强于其他所有双膦酸盐，其活性是氯屈膦酸的16700倍帕米膦酸的850倍，伊班膦酸的44倍。 10 1 羟乙二膦酸盐 10 R=0.97 10 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 高钙血症小鼠体内相对抑制强度 Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9:

12 小 结 随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。 www.cancer-china.net 中国肿瘤医学论坛
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13 双膦酸盐使用方法的改进 不断满足临床需求 中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载

14 Bisphosphonates Overview
双膦酸盐作用机制不同导致的使用剂量不同 Bisphosphonates Overview 含氮双膦酸盐 帕米膦酸、唑来膦酸 不含氮双膦酸盐 氯屈膦酸 只需小剂量 直接抑制 细胞内代谢形成 甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径） ATP 类似物(AppCp) 含氮的双膦酸盐由于作用机制与不含氮的完全不同，可以更有效的抑制破坏细胞活性，增加破骨细胞凋亡。 短侧链的不含氮二磷酸盐可以和单磷酸腺苷结合，形成了ATP类似物(AppCp），由于形成的ATP类似物不能被水解, 它们在 破骨细胞内大量累积, 影响多种酶的活性, 抑制破骨细胞的骨吸收功能和导致细胞凋亡。但大量ATP类似物的累积需要大剂量氯屈膦酸才能实现。---ATP类似物不能提供能量，导致破骨细胞调亡（PCP基团和单磷酸腺苷结合，抑制了三磷酸腺苷的合成）| 含氮的双膦酸盐含氮二磷酸盐抑制骨吸收的分子机制是直接抑制甲经戊酸途径（抑制FPP合成酶）, 使得破骨细胞膜结构和功能的不完整，最终导致细胞活性降低和凋亡增加。发挥这一作用只需小剂量的双膦酸盐。（该途径的抑制，影响了类固醇、胆固醇和萜类物质的生成，萜类物质是形成活性GTP 酶的关键物质，而活性GTP酶是维持破骨细胞结构和功能的重要酶） 需大剂量 大量累积 破骨细胞活性降低，凋亡增加 R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162

15 口服双膦酸盐的使用方法的局限 大剂量 口服双膦酸盐应该在餐前用180-240 mL水服用； 患者服药后应至少保持1h的直立；
服药后至少30min不能进食和喝饮料。 Package inserts for clodronate and ibandronate

16 口服双膦酸盐的依从性－治疗挑战 许多患者是老年人 多伴并发症 之前及同时服用其他口服药物的多药治疗: 抗肿瘤药物 止吐药 镇痛药 抗高血压药
抗糖尿病药 失眠药 抗焦虑药 钙和维生素D添加剂

17 口服双膦酸盐的依从性－临床研究回顾 Patterson et al: J Clin Oncol 1993;11:59-65.
在一项口服氯膦酸盐治疗转移性乳腺癌的研究中,参与依从性评价的患者中26%为不依从。 Patterson et al: J Clin Oncol 1993;11:59-65. 在另一项口服氯膦酸盐治疗转移性骨痛患者的研究中，11%的患者不依从。 Robertson et al: J Clin Oncol 1995;13: 在一项口服伊班膦酸治疗转移性骨病患者的研究中， 8%的患者在治疗的头一个月因胃肠道无法耐受停止治疗。 Coleman et al: Ann Oncol Mar 10; 10 (3):311-6

18 口服双膦酸盐患者的坚持用药比例低 中位用药时间为112天 骨转移患者较非骨转移患者更难坚持用药 (RR = 1.39; P = .005)
1.0 中位用药时间为112天 骨转移患者较非骨转移患者更难坚持用药 (RR = 1.39; P = .005) 0.8 6个月时65% 患者停止治疗 0.6 坚持用药的患者比例，% 0.4 2个月时29% 患者停止治疗 0.2 07-057 Rates and Determinants of Patient Persistency with Oral Bisphosphonates in Cancer Patients. Ariane Höer1, Demet Göl1, Holger Gothe1, Guido Schiffhorst1, Jane Brandman2, Bertram Häussler1. 1IGES Institute for Healthcare and Social Research, Berlin, Germany, 2Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, New Jersey. The use of bisphosphonates has been shown to reduce skeletal complications in patients with bone metastases. However, to ensure optimum clinical benefit patients must remain on therapy. Clinical studies have reported high percentage of patient discontinuation with oral bisphosphonates but the rates and drivers of persistency have not been quantified in a naturalistic setting.We used a health insurance claims database for persons enrolled in a German sickness fund (01/ / 2003) to examine the persistency rate of oral bisphosphonates for cancer patients. The inclusion criteria were: having an ICD-10 diagnosis for cancer or bone metastasis AND receiving oral bisphosphonates AND being continuously insured for at least 7 months after the first observed oral bisphosphonate prescription. Persistency was defined as the duration of continuous prescription refill without an interruption of longer than 30 days. Cox-regression models were employed to analyze persistency. A total of 497 patients with a mean age of 65.6 years (S.D. 11.9) fulfilled our inclusion criteria. Most patients were women (n=300), had breast cancer (n=231) and were receiving alendronate (n=194) or clodronate (n=162). At the end of 6 months, only 35% of the patients remained on their oral bisphosphonate therapy. The median duration of therapy was 112 days. The risk of being not persistent with the therapy was higher for patients with bone metastasis diagnosis than those without such diagnosis (RR=1.31; p=0.016; CI: (1.05–1.65)). Age and gender did not impact duration of therapy. Persistency rates with oral bisphosphonates are very low, with 50% of patients stopping treatment by 3–4 months. Given the importance of preventing skeletal complications, patient persistency must be considered when selecting the optimum treatment for this patient population. 0.0 30 60 90 120 150 180 随访天数 Höer A, et al. Rates and determinants of patient persistency with oral bisphosphonates in cancer patients. Presented at: 17th MASCC International Symposium, June 30 - July 2, 2005; Geneva, Switzerland. Abstract

19 第三代双膦酸盐的使用方法更加简便 双磷酸盐 剂量/次 静脉输注时间 用药频率 氯屈膦酸 1500mg，口服 240 min 1次/3-4周
帕米膦酸 60-90mg，iv 120 min 伊班膦酸 6mg，iv 60～120 min 唑来膦酸 4mg，iv 15 min 所需剂量更小 用药更方便

20 欧洲指南：对双膦酸盐剂型的选择 国际专家委员会根据大量循证证据推荐： 乳腺癌骨转移的患者使用含氮双膦酸盐 其他实体肿瘤骨转移使用唑来膦酸
最好使用静脉注射的药物 口服氯屈膦酸仅应用在不能接受正规住院治疗的乳腺癌患者 早期癌症患者如果合并CTIBL的高风险，应接受双膦酸盐预防性治疗。目前根据最有效的临床证据，建议使用唑来膦酸 M. Aapro，et al. Annals of Oncology 19: 420–432, 2008

21 小 结 双膦酸盐化学结构的不断演变，使其不断满足临床实践的需求 抗骨吸收强度不断增强； 使用剂量不断减小 使用方法更加简便
有效解决了临床依从性问题

22 双膦酸盐的临床疗效的发展 中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载

23 Body J-J. Clin Cancer Res 2006; 12: 6258s–6263s.
双膦酸盐在晚期乳腺癌的试验回顾 双膦酸盐类药物 研究人 n 剂量 试验设计和对照组 终点事件 与疼痛或者骨相关事件相关的RR值（95%可信区间） 静脉注射伊班瞵酸 Body et al 462 2或6mg ·双盲安慰剂对照 ·每月一次，为期2年 SMPR 0.82(0.67,1.00) 口服伊班瞵酸 Body et al. 564 50mg ·每日一次，为期96周 0.86(0.73,1.02) 口服氯甲双膦酸盐 Kristensen et al. 100 1600mg ·随机双盲 ·安慰剂对照研究 ·每日一次，为期2年 骨相关事件数量 0.69(0.40,1.20) Paterson et al. 185 ·双盲安慰剂 ·对照研究 ·为期3年 骨骼并发生和新发骨相关事件的总的发生率 0.83(0.68,1.02) Tubiana-Hulin et al. 144 1600 mg ·每日一次，为期1年 新骨相关事件 0.92(0.92,1.19) Body J-J. Clin Cancer Res 2006; 12: 6258s–6263s.

24 唑来膦酸－唯一具有阳性对照试验数据 续上表 双膦酸盐类药物 研究人 n 剂量 试验设计和对照组 终点事件
与疼痛或者骨相关事件相关的RR值（95%可信区间） 静脉注射PAM Hortobagyi et al. Theriault et al. 754 90mg ·随机 ·双盲 ·安慰剂 ·对照研究，每3-4周一次，为期24个周期 骨骼并发症发生率（数量/年） 0.77(0.69,0.87)a 静脉注射唑来膦酸 Kohno et al. 228 4mg · 对照研究，每4周一次，为期1年 骨骼相关事件率的比值 0.59 (0.42, 0.82) Rosen et al. 412b ·PAM对照研究， ·每4周一次，为期2年 出现等于大于1个骨骼相关事件的患者的比率 0.80 (0.66, 0.97) [36] 续上表 Body J-J. Clin Cancer Res 2006; 12: 6258s–6263s.

25 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
010研究---唑来膦酸对照帕米膦酸 随机化分组 n = 564 唑来膦酸 4 mg，1次/3－4 周 1,130例IV期乳腺癌患者 518例多发性骨髓瘤患者 n = 526 唑来膦酸 8 /4mg，1次/3－4 周 n = 558 　帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/3－4 周 三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg 本研究是国际性，多中心，双盲，随机，III期临床研究，纳入1648例患者，其中乳腺癌1130例，多发性骨髓瘤518例。 患者被随机分配至唑来膦酸4或8mg或者帕米膦酸二钠（90mg）治疗组，每3－4周用药一次，疗程为24个月。 患者还接受钙（500mg/日）和维生素D（400国际单位）补充治疗：根据医嘱每日随食物服用1次，以预防低钙血症。 本研究的核心分析在第13个月进行（在患者进行了12个月的治疗后）；最终分析（下面将进行详细介绍）在第25个月进行。大约60％的患者(n = 606) 完成了12个月的核心阶段研究，并由他们自己决定是否继续接受另外12个月的扩展期研究药物治疗。在这些患者中，350例完成了24个月的治疗。发生不良事件和死亡是中止研究的最常见原因，各个研究组中断治疗的患者比例相近。最终分析在第25个月进行。 Reference： 1.Rosen LS et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J ;98: 13月 核心分析 25 月 最终分析 双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性 主要终点：发生骨相关事件(SREs)的患者比例或百分比 次要终点：至首次骨相关事件(SREs)的时间；骨相关事件年发病率(SMR；多事件分析等 Rosen LS et al. Cancer J ;98: Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:

26 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件的发生 延缓30%，P<0.05 415 唑来膦酸 4mg P=NS 帕米膦酸二钠90mg 至首次骨相关事件(SREs)天数 370 366 乳腺癌化疗患者亚组中，唑来膦酸4mg组和帕米膦酸二钠90mg组至首次骨相关事件(SREs)（包括高钙血症(HCM)）的平均时间相当 （349天vs. 366天；P=0.538）。然而，在激素治疗的乳腺癌患者亚组中，唑来膦酸 4mg明显延长了至首次骨相关事件(SREs)时间（415天vs. 370天；P=0.047） 349 乳腺癌化疗 乳腺癌激素治疗 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:

27 唑来膦酸显著减少乳腺癌患者骨相关事件年发病率（SMR）
SMR=SREs次数/年 SMR(SREs次数/年） 在乳腺癌患者中，如果高钙血症（HCM）不被纳入骨相关事件（SREs），那么与帕米瞵酸二钠相比，唑来膦酸使骨相关事件年发病率（SMR）降低40%.如果高钙血症（HCM）也被作为骨相关事件（SREs） 计算，那么差异会更大，分别为每年0.91次和1.57次。这一分析显示：对于已经发生过骨相关事件(SREs)的患者，应用唑来膦酸可明显减少再次发生的骨相关事件(SREs)。 所有SREs （包括HCM） 所有SREs （不包括HCM） 唑来膦酸 4 mg (n = 378) 帕米膦酸二钠 90 mg (n = 388) Rosen LS et al. Cancer J ;98:

28 唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生
至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者 中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 未发生骨相关事件(SREs)的患者比例％ P=NS 在全部患者中，唑来膦酸4mg延长至首次骨相关事件(SREs)时间（中位数，376天），疗效与帕米膦酸二钠90mg相当。 Reference: 1.Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J ;7: 　 　100　　150　　　200　　250 　　300 　　350 　　400 　450 　500 开始治疗后的时间 (日) Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:

29 多事件分析---唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%
危险比 (95%可信区间) 危险降低 P 值 0.799 乳腺癌患者 (n = 1,130) 20% 0.025 0.841 所有患者 (n =1,648) 16% 0.030 对研究结果进行多事件分析发现，在25个月的治疗中，唑来膦酸4mg比帕米瞵酸二钠更为有效的降低整体人群的骨相关事件(SREs)发生危险，危险比为0.841,P=0.030,而唑来膦酸优于帕米瞵酸二钠主要归功于对乳腺癌患者有更高的疗效，因为在乳腺癌患者中，唑来膦酸显著降低患者的骨相关事件(SREs)发生危险达20%,危险比为0.799,P=0.025.特别值得注意的是对乳腺癌激素治疗患者亚组，唑来膦酸 4mg组发生骨相关事件(SREs)的相对危险下降了30%,危险比为0.693，p值0.009。 有利于唑来膦酸 有利于帕米膦酸二钠 Rosen LS et al. Cancer J ;98:

30 Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44
从010研究中得出的结论 唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生 显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） 多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20% 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入 从 010研究中我们可以得出这样的结论： 对于IV期乳腺癌患者，唑来膦酸可有效治疗和预防骨相关事件（SREs）：明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生；显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR）；多事件分析显示，唑来膦酸4mg显著降低乳腺癌患者骨相关事件（SREs）发生危险达20%。 唑来膦酸不仅疗效好，耐受性与帕米膦酸二钠90mg亦相似，二者的不良事件情况相似，均是已知的与双膦酸盐相关的不良事件。 此外，唑来膦酸还具有使用方便的优势， 4mg仅需15分钟静脉输注，而帕米膦酸二钠需要2小时静脉输注。 总之，唑来膦酸 4mg、15分钟输注、每隔3－4周用药一次可以有效治疗和预防乳腺癌或者多发性骨髓瘤的骨相关事件（SREs），安全性、耐受性良好，并且比帕米膦酸二钠2小时静脉输注更为方便。 Reference: Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Cancer J ;7: Rosen LS et al. Cancer J ;98: Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:

31 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月
1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 随机分组 唑来膦酸 4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月 n = 114 安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月 （n=228） 主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析 J Clin Oncol 2005; 23:

32 唑来膦酸显著降低SRE发生率 RR:0.57 ∆ 43% 1.1 0.63 唑来膦酸组 安慰剂组 SRE发生率，次/年 全部患者
1.2 1.1 唑来膦酸组 1 安慰剂组 ∆ 43% RR:0.57 0.8 0.63 0.6 SRE发生率，次/年 0.4 0.2 全部患者 J Clin Oncol 2005; 23:

33 唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例
P = .003 60 29.8 50 ∆ 39% 40 49.6 30 20 10 (N = 113) 安慰剂 4mg (N = 114) 唑来膦酸 J Clin Oncol 2005; 23:

34 唑来膦酸显著推迟首次SRE发生 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 未发生SRE的患者比例（％） 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
中位时间 天 P 值 唑来膦酸 4 mg NR 安慰剂 360 0.3 0.2 0.1 50 100 150 200 250 300 350 400 开始用药后的时间，天 J Clin Oncol 2005; 23:

35 唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41% 有利于唑来膦酸 有利于安慰剂 相关风险 *Andersen-Gill多事件分析
降低风险 P 值 .59 41% .001 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 相关风险 有利于唑来膦酸 有利于安慰剂 *Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验 J Clin Oncol 2005; 23:

36 唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分 * * * * * * * * * * * * * 较基线变化的平均值 *P < .05.
增加骨痛 较基线变化的平均值 * 减轻骨痛 * * * * * * * * * * * * 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 *P < .05. 自研究开始的时间，周 J Clin Oncol 2005; 23:

37 唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛 需要骨放疗的患者比例 ∆ 61% P = NS P = NS 镇痛评分的变化平均值 与基线相比 患者。％
J Clin Oncol 2005; 23:

38 结论 唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生 唑来膦酸可显著缓解骨痛 唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似
J Clin Oncol 2005; 23:

39 荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性 风险降低 P 值 唑来膦酸 4 mg 41% .001
Bisphosphonates Overview 风险降低 P 值 唑来膦酸 4 mg % (Kohno 2005) 0.59 0.77 帕米膦酸 90 mg % < .001 (Aredia protocols 18 & 19) 0.82 依班膦酸 6 mg % (Body 2003) 0.86 依班膦酸 50 mg % (Body 2004) 口服氯曲膦酸 1,600 mg (Kristensen 1999) % (Paterson 1993) % (Tubiana-Hulin 2001) 8% 0.69 荟萃分析显示，与安慰剂相比，所用双膦酸中，唑来膦酸最多的降低了乳腺癌SRE发生风险，达41%。帕米可以降低SRE风险23%，伊班膦酸仅为18%，而氯屈膦酸的3个单个研究，可以降低SRE发生风险方面都没有达到统计学意义 0.83 .03 0.92 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 全部 % < 与安慰剂相比结果 Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst; 39

40 即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益
Bisphosphonates Overview 研究设计 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者 接受唑来膦酸治疗： 4 mg/月，共3个月 研究终点：BPI评分； 生活质量；骨标记物 结果 疼痛显著改善 (P < 0.001) 13 (41.9%) 例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低 (P = .028) 2006年，临床肿瘤杂志Journal of Clinical Oncology发表了一篇评估其他双膦酸盐治疗失败的患者接受唑来膦酸治疗后的疗效的论文。 这项研究的目的：针对正在接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗但仍发生骨转移进展或SREs的乳腺癌骨转移患者，观察择泰是否可以带来收益 患者每月接受择泰4mg静脉输注（第0、4、8周） 疼痛缓解定义：简明疼痛量表中最严重疼痛评分降低≥ 2 个单位 31例女性完成研究，并在基线以及第1、2、3、4、8周统计BPI评分 研究终点（在第1个月和第2个月进行评价） BPI评分 生活质量 骨标记物 疼痛缓解: 最严重的BPI疼痛评分减少>2个单位 本研究未设立交叉组，未探讨氯膦酸盐或帕米膦酸能否为正在接受择泰治疗但仍发生骨转移进展或SREs的乳腺癌骨转移患者带来益处 Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 40

41 其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛
Bisphosphonates Overview 经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数 6.5 5.5 ± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均 ± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均 5.0 5.5 4.5 4.0 4.5 平均疼痛评分 3.5 最严重疼痛评分 3.0 3.5 2.5 该幻灯片显示的是这项II期临床研究结果 到第8周，患者的疼痛明显改善 (P<.001) 注意幻灯左半部分，在第8周，患者的最严重疼痛评分显著降低 (P<.001) 注意幻灯右半部分，患者的平均疼痛评分显著降低 (P<.001)  结论：在帕米膦酸和氯膦酸盐治疗期间仍发生骨转移进展的患者可从择泰治疗中获益 2.0 2.5 1.5 1.5 1.0 基线 第1周 第2周 第3周 第4周 基线 第1周 第2周 第3周 第4周 Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 41

42 其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位
3.4 ± 1.96*SE ± 1.00*SE 平均 3.0 2.6 2.2 报告的疼痛位点的数量 1.8 治疗过程中，使用择泰后，患者报告的疼痛部位的数量也逐渐减少。 1.4 1.0 0.6 基线 4周 8周 Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

43 换用唑来膦酸显著降低NTX水平 NTX水平变化（% ） NTX=尿氨基末端肽 基线 第一周 第二周 第三周 第四周 第八周 40 20
NTX水平变化（% ） -20 -40 -60 骨标记物水平（NTX）显著降低。 -80 基线 第一周 第二周 第三周 第四周 第八周 NTX=尿氨基末端肽 Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

44 国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议 在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。 国际专家组针对双膦酸盐的使用时间给予建议，认为 已经发生骨相关事件时，不能终止双膦酸盐类药物的使用，因为有关于唑来膦酸的对照研究显示，继续应用唑来膦酸可以明显减少在此之后的骨相关事件的发生。 在癌症进展期内，在使用其他双膦酸盐的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制 M. Aapro，et al. Annals of Oncology 19: 420–432, 2008

45 三代双膦酸盐适应症的比较

46 主要终点：减少或预防发生骨相关事件 (SREs) 的患者比例
唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果 Bisphosphonates Overview 研究 患者 研究结果 010 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移 n=1,648 有效预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 011 肺癌骨转移和其它实体瘤 n=773 唯一被证实可有效延缓和预防肺癌和其它实体瘤的骨相关事件 039 前列腺癌骨转移 n=643 唯一被证实可有效延缓和预防前列腺癌骨相关事件 让我们看一下已完成的择泰®治疗骨转移的III期临床研究。 010研究全面比较了择泰®与帕米膦酸二钠治疗1648例乳腺癌和多发性骨髓瘤患者的溶骨型骨转移病变的安全性和疗效1 011研究和039研究比较了择泰®4mg联合抗肿瘤治疗与单纯抗肿瘤治疗预防肺癌、前列腺癌和其它实体瘤骨相关事件（SREs)的疗效和安全性2,3 至少有3000例患者被纳入上述骨转移临床研究。大规模、设计严谨的临床研究为择泰®的临床应用奠定了坚实基础。 主要终点：减少或预防发生骨相关事件 (SREs) 的患者比例 Rosen LS, et al. Cancer J, 2001; 7: Rosen LS, et al. Lung Cancer, 2001; 34(suppl 1): 67. Abstract Saad F.etal. Presented at the SUO meeting. Abstract 46

47 唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险
Risk reduction P value 41% .019 36% .002 31% .003 32% .016 58% .010 乳腺癌1 前列腺癌2 其他实体瘤3 肺癌3 肾细胞癌4 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 SRE的相对风险 支持唑来膦酸 支持安慰剂 RCC = Renal cell carcinoma; ZOL = Zoledronic acid. 1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23: ; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96: ; 3. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100: ; 4. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:

48 三代双膦酸盐的适应征比较（国外）  高钙血症 乳腺癌 多发性骨髓瘤 前列腺癌 肺癌 及其他实体瘤 氯屈膦酸 帕米膦酸 唑来膦酸 伊班膦酸
Bisphosphonates Overview 高钙血症 乳腺癌 多发性骨髓瘤 前列腺癌 肺癌 及其他实体瘤 氯屈膦酸  帕米膦酸 唑来膦酸 伊班膦酸 这些大型临床研究证实，择泰可以对所用的实体肿瘤和骨髓瘤患者的骨质破坏或者高钙血症都有显著疗效。因此，择泰被批准适用于所用实体肿瘤和骨髓瘤的高钙血症和骨质破坏的患者。 欧洲批准= 全球批准= 48

49 三代双膦酸盐的适应征比较（国内） 择泰® 名称 在中国获批的适应症 循证医学证据 恶性肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨破坏
恶性肿瘤引起的高钙血症 010研究：乳腺癌和多发性骨髓瘤 011研究：肺癌和其他实体瘤 039研究：前列腺癌 国产唑来膦酸 恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛 无 国产伊班膦酸 肿瘤引起的病理性（异常）血钙升高（高钙血症） MF426研究：乳腺癌骨转移 帕米磷酸注射液 恶性肿瘤并发的高钙血症 恶性肿瘤溶骨性癌转移引起的骨转移性疼痛 P18研究：乳腺癌溶骨性骨破坏 P19研究：乳腺癌溶骨性骨破坏 氯屈膦酸 静脉用药：恶性肿瘤引起的高钙血症 口服给药：治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解 随机研究（静脉用药）：乳腺癌骨转移 随机研究（口服用药）：乳腺癌骨转移 幻灯片概述了择泰的竞争性药物 需要注意的是唑来膦酸是唯一一个已被证实，可有效治疗多种类型实体肿瘤包括前列腺癌、肺癌、肾癌等引起的骨转移的双膦酸盐类药物。 此外，唑来膦酸通过静脉给药，在15分钟内注入——注射时间比帕米膦酸、氯屈膦酸、伊班膦酸短。 Rosen LS,et al. Cancer J, 2001;7:377-87。Rosen LS,et al. Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.Abstract。Saad F et al. Presented at the SUO meeting. Abstract。J.J. Body,et al. Annals of Oncology 14: ,2003。Richard L. Theriault, et al. J Clin Oncol 17: 。G ABRIEL N. H ORTOBAGY et al. N Engl J Med 1996;335: 。B Kristensen,et al. J Intern Med,Jul 1999,246(1):67-74。S Rotstein,et la. Eur J Cancer,Jan 1992;28A(4-5):890-3。

50 小 结 第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐
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51 三代双膦酸盐的发展——总 结 强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势 双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强
三代双膦酸盐的发展——总 结 强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势 双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强 双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题 临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效 预防骨相关事件更有效 其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解骨痛 唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐 唑来膦酸是唯一一种对治疗多发性骨髓瘤引起的骨并发症以及多种类型肿瘤（乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾细胞癌，以及其它实体肿瘤）等引起的骨转移，具有长期疗效的双膦酸盐类药物。 应用唑来膦酸治疗，可减少骨转移患者的并发症，并且可以使他们在更多的时间内不发生并发症。 唑来膦酸Ⅲ期骨转移临床研究的最终分析证实，唑来膦酸长期使用耐受性良好，与安慰剂和帕米膦酸的安全性具有可比性。 唑来膦酸提供了一个快速的、便捷的、15分钟内静脉注射的给药方式。 . Extension data

52 Bisphosphonates Overview
中国肿瘤医学论坛 大量肿瘤学资料免费下载 Bisphosphonates Overview 谢　谢！ 谢谢大家！

53 Backup Slides

54 既往使用其他双膦酸盐治疗 换用唑来膦酸的疗效
638例恶性肿瘤骨转移患者，其中乳腺癌56%，前列腺癌24%，多发性骨髓瘤 20% 65%的患者既往已接受双膦酸盐治疗 47.2%的患者使用双膦酸盐6~24个月 26.5%的患者使用双膦酸盐≥24个月 唑来膦酸静注 4 mg ，3 ~ 4 周一次，共 6 次 主要终点：疼痛、生活质量评分、肾功能 第一项研究是2004年发表在oncologist上的一篇论文，共入组638例恶性肿瘤骨转移的患者，其中乳腺癌患者56%、前列腺癌24%、多发性骨髓瘤 20%。既往使用过其他双膦酸盐的患者有65%，所有患者使用唑来膦酸4mg ，共6次后，对其疼痛、生活质量和肾功能进行评估。 Vogel CL, et al. Oncologist. 2004;9:

55 换用唑来膦酸可持续缓解疼痛 * * * * * * n=461，* P< 0.05 vs 基线 平均 VAS疼痛评分 研究随访
首先我们来看缓解骨痛的疗效，采用视觉模拟量表(VAS)进行评价。可以看到与基线相比，从第一次给药骨痛就显著缓解，且作用持续（ P< 0.05 ） 。 研究随访 Vogel CL, et al. Oncologist. 2004;9:

56 换用唑来膦酸显著改善生活质量 * * * ■ 给药2次 ■ 给药6次 *P< 0.05 FACT-G 评分变化 身体评分 情感评分
0.5 0.4 *P< 0.05 * 0.3 * * FACT-G 评分变化 0.2 生活质量的评估采用FACT-G评分法，分别包括身体评分、功能评分、情感评分和社会评分，可以看到第二次给药时，身体评分和情感评分显著改善，并有统计学差异；给药6次后，情感评分显著改善（P < 0.05 ），其他评分未能达到统计学显著性差异。 0.1 身体评分 情感评分 Vogel CL, et al. Oncologist. 2004;9:

57 换用唑来膦酸后对肾功能无明显影响 患者百分比（%） 因血肌酐升高 血肌酐升高 中断治疗
这是肾功能评估结果，可以看到换用唑来膦酸后，血肌酐升高的患者比例和因此中断治疗的患者比例很小，且对不同肿瘤来讲差别很小，唑来膦酸对肾功能的影响较小，可安全使用。 因血肌酐升高 中断治疗 血肌酐升高 血肌酐升高指：升高≥0.5 mg/dl（基线<1.4mg/dl）；或升高≥1 mg/dl（基线≥ 1.4 mg/dl）；或升高2倍以上（与基线相比） Vogel CL, et al. Oncologist. 2004;9:

58 既往使用其他双膦酸盐的患者，在监测肾功能的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的：
研究结论 既往使用其他双膦酸盐的患者，在监测肾功能的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的： 能显著缓解恶性肿瘤骨转移引起的疼痛 能显著提高恶性肿瘤骨转移患者的生活质量 此研究得出结论：既往使用其他双膦酸盐的患者，在正确地监测血肌酐水平的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的。 能显著缓解各种肿瘤类型的疼痛 能显著提高生活质量