神经病理性疼痛治疗进展： 普瑞巴林（Pregabalin）

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1 神经病理性疼痛治疗进展： 普瑞巴林（Pregabalin）

2 疼痛的定义 1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义： 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验
参考文献： Merskey H, Bogduk N, eds. In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994: Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994: 2

3 疼痛的分类 疼痛持续时间 病理生理学角度 急性疼痛 慢性疼痛 伤害感受性疼痛 神经病理性疼痛
疼痛的分类方法多种多样，这里列举了两种最常见的分类方法。 神经病理性疼痛 3

4 急性疼痛到慢性疼痛的转归1 病程 <3个月 发作 急性疼痛 慢性疼痛 ≥3-6个月 经常有明显的组织损伤 疼痛长达3-6月甚至更久2
神经系统活动增强 损伤修复后疼痛消失 是机体保护功能 疼痛长达3-6月甚至更久2 损伤修复后疼痛仍存在2 多不属于保护性机制3 机体健康下降3 这张幻灯介绍了在疼痛持续过程中急性和慢性疼痛特征1 关键信息点如下： 急性疼痛可视为组织受损的信号，是病理状态的警告，提示患者寻求治疗或避免进一步的损伤 偶发的急性疼痛可呈自限性 起病后疼痛超过3-6月或于组织修复后疼痛仍存在，急性疼痛可转化为慢性疼痛2 慢性疼痛并不是机体自我保护功能，相反，它是机体健康功能的下降3 慢性疼痛可以只是伤害感受性疼痛，也可以只是神经病理性疼痛，或者两者同时存在 由于慢性疼痛和急性疼痛的再发在治疗上有很大差别，区分两者十分重要 参考文献： Cole BE. Pain Management: Classifying, Understanding and Treating Pain. Hosp Physician 2002;38:23-30 Turk DC, Okifuji A. Pain terms and taxonomies of pain. In: Loeser JD (ed). Bonica’s Management of Pain. 3rd ed. Philadelphia, Penn: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:17-25 Chapman CR, Stillman M. Pathological pain. In: Kruger L (ed). Pain and Touch. 2nd ed. San Diego, Calif: Academic Press; 1996: Cole BE. Hosp Physician 2002;38:23-30 Turk DC, Okifuji A. Bonica’s Management of Pain 2001:17-25 Chapman CR, Stillman M. Pain and Touch. 1996: 4

5 来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛
IASP定义: 神经病理性疼痛 神经病理性疼痛 来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛 周围性神经病理性疼痛 周围神经系统的原发病变或功能失 调（或紊乱）导致的疼痛 中枢性神经病理性疼痛 中枢神经系统的原发病变或功能失 调（紊乱）导致的疼痛 这张幻灯片介绍了IASP对神经病理性疼痛的定义，IASP1979年定义疼痛，1994年才定义神经病理性疼痛1 关键信息点如下: IASP把神经性疼痛定义为来自外周或中枢神经系统的病变或功能紊乱所引起的疼痛，其定义较宽泛，包括当神经系统受损时，即使损伤病灶并不可见，亦能导致慢性疼痛。 尽管目前此理论已被广泛接受，笛卡尔模型仍对伤害感受性和疼痛的定义进行了改革2 根据神经系统损害的部位，神经病理性疼痛可分为周围性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性疼痛 参考文献 Merskey H, Bogduk N, eds. In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2nd ed. Seattle, Wash: IASP Press; 1994: Chong MS, Bajwa ZH. Diagnosis and treatment of neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2003;25(5):S4-S Cruccu G, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004;11(3): Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994: 5

6 组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2
疼痛表现形式复杂多样 神经病理性疼痛 伤害感受性疼痛 混合性疼痛 神经系统的原发性损伤或 功能障碍所致的疼痛1 (中枢和外周神经系统) 组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2 神经病理性疼痛和伤害感受性 疼痛并存 如： 周围性 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛 糖尿病周围神经痛 术后神经病变 创伤后神经病变 中枢性 卒中后神经痛 疼痛的描述2 灼烧感 麻刺感 对针刺觉或温度觉的超敏反应 如： 腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病 癌痛 腕管综合征 如： 炎性疼痛 骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛 术后内脏痛 疼痛的描述2 锐痛 搏动样跳痛 这张幻灯片介绍了疼痛的三种表现形式：神经痛（病理学）、伤害感受性疼痛（生理学）和混合性疼痛,混合性疼痛同时包括神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛两种成分。同时也举例说明了引起每种疼痛的原因。 关键点信息如下： 国际疼痛研究协会将神经痛定义为“由神经系统原发性损害或功能障碍引起的疼痛”1。根据神经系统发生原发性损害或功能障碍的部位，神经痛分为外周性神经痛和中枢性神经痛两种。 外周性神经疼痛主要包括带状疱疹后神经痛（PHN）和糖尿病周围神经痛(DPN)。鉴于其患病率及特点， PHN和DPN在外周神经痛中最具有代表性。 伤害感受性疼痛是由伤害性刺激激活特殊外周感觉神经元（伤害性感受器）引起的一种生理反应，对机体有一定的保护作用，这是因为伤害性疼痛可以引起反射和相应的行为反应，以便将组织损伤降到最低程度。 组织炎症所致的急性疼痛与骨关节炎伴随的慢性疼痛都属于伤害感受性疼痛。 尽管没有对每种疼痛都做出具体描述，但是神经痛的性质经常被描述为“灼烧痛或刺痛”，而伤害性疼痛则经常被描述为“酸痛和搏动样疼痛”。 混合性疼痛即患者同时存在伤害性疼痛和神经痛。例如，腕管综合征患者，经常在腕关节表现为伤害性疼痛，在正中神经分布区域表现为神经痛(指区)。 参考文献 International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Limited ;11-57 International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed ;11-57

7 不同情况下的神经病理性疼痛 患病率/发病率
20-24%糖尿病患者患有糖尿病周围神经病理性疼痛1 50岁以上感染带状疱疹的患者，在疱疹治愈3个月后，25-50%会发展为带状疱疹后神经痛1 高达20%行乳房切除术的患者患术后神经痛2 1/3的肿瘤患者患有神经病理性疼痛(伴或不伴有伤害感受性疼痛)3 7%腰背痛患者可能伴有神经病理性疼痛4 关键信息点如下： 糖尿病患者和带状疱疹患者神经痛患病率较高1。 多达1/4的糖尿病患者患有糖尿病周围神经痛，年龄越大，患糖尿病的时间越长，血糖控制的越差，患糖尿病周围神经痛的可能性也就越大1。 据估计，50岁以上的带状疱疹患者中，如果未接受抗病毒治疗，在疱疹愈合后3个月，50%左右的患者会发展为带状疱疹后遗神经痛；即使接受抗病毒治疗，也有25%的患者会发展为带状疱疹后遗神经痛。 20%接受乳房切除术的患者存在术后神经痛，这是一种特殊的术后神经痛综合征2。 1/3的肿瘤患者患有神经痛3。 7%的腰背痛患者伴有神经痛(椎间盘突出症或椎管狭窄)4。 参考文献 Schmader. Clin J Pain. 2002;18: 350-4 Stevens et al. Pain. 1995; 61:61-8 Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21(2):137-42 Deyo et al. NEJM. 2001;344(5): Chong et al. J Pain Symptom Manage. 2003; 25: S4-11 Schmader KE. Clin J Pain. 2002; 18(6): Stevens PE, et al. Pain. 1995; 61(1): 61-68 Davis MP et al. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21(2): Deyo RA et al. N Engl J Med. 2001; 344(5): 7

8 神经病理性疼痛常见病因 外周性神经病理性疼痛 中枢性神经病理性疼痛 创伤：手术、神经卡压、截肢 卒中 代谢紊乱：糖尿病、尿毒症 脊髓损害
感染：带状疱疹、 HIV 多发性硬化症 中毒：化疗、饮酒 肿瘤 血管病：SLE、结节性动脉炎 营养障碍：叶酸、维生素缺乏 肿瘤：转移灶、浸润灶 慢性神经病理性疼痛是指疼痛持续时间超过3-6个月，这张幻灯片介绍了外周性和中枢性神经病理性疼痛的常见病因。 关键信息点如下： 外周神经或神经根损伤均可引起神经性疼痛：创伤、卡压（腕管综合症）、术后医源性神经受损、糖尿病、神经根病等； 代谢紊乱同样可以引起神经痛，其中糖尿病最常见，其它有尿毒症、甲亢等； 感染如HIV可以引起神经痛； 中毒引起神经痛的因素有：化疗，铅中毒， 酒精中毒等，上瘾也与周围神经痛有关； 血管病 (结节性多动脉炎, SLE), 营养障碍 (叶酸、B族维生素), 和肿瘤的转移或浸润可引起周围神经痛。 8%的脑卒中患者、28%的多发性硬化症患者存在中枢性神经痛，脊髓病变、肿瘤也是中枢性神经痛的常见病因。 参考文献： Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Limited. 1999 Galer BS, Dworkin RH (Eds). A clinical guide to neuropathic pain. Minneapolis, MN: McGraw-Hill Healthcare Information Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353(9168): Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999; Galer BS, Dworkin RH (Eds) A clinical guide to neuropathic pain. 2000: Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):

9 混合性疼痛即神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存1
慢性疼痛综合征中的神经痛成分 混合性疼痛即神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存1 例如： 合并有神经根病成分的颈椎痛或腰椎痛1 ： 颈椎病、 腰椎病、多发性神经根病 癌痛2,3: 转移、浸润 关键信息点如下： 混合性疼痛是指在同一位患者身上同时存在伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛1 属于混合性疼痛的有颈椎病、腰椎病1，及由肿瘤转移灶或浸润灶引起的癌痛2 参考文献： Baron R, Binder A. How neuropathic is sciatica? The mixed pain concept. Orthopade 2004;33(5): Cherny NI, et al. Opioid responsiveness of cancer pain syndromes caused by neuropathic or nociceptive mechanisms: a combined analysis of controlled, single-dose studies. Neurology 1994;44(5): Grond S, et al. Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain 1999;79(1):15-20. Baron R, Binder A Orthopade 2004;33(5): Cherny NI, et al. Neurology 1994;44(5): Grond S, et al. Pain 1999;79(1):15-20

10 神经病理性疼痛机制 病因学 病理生理学 症状 综合征 神经损伤 外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 相关机制 神经病理性疼痛 自发性疼痛
刺激诱发性疼痛 代谢 外伤 中毒 缺血 遗传 压迫性 感染 免疫相关 神经损伤 病因学 病理生理学 这张幻灯片介绍了不同病因通过不同病理生理学机制使神经病理性疼痛表现出不同的疼痛特征(自发性疼痛和刺激诱发性疼痛) 关键信息点如下： 神经病理性疼痛的病因很多，可以根据损伤的性质或损伤部位分类，其病因、发病机制和症状体征也很复杂 不同疾病引起的神经痛其机制可能相同 一种机制可以引起多种症状 不同患者的相同症状可能由不同机制引起 多种机制可在一个患者身上共存，或患者不同时期的症状可由不同机制引起 神经病理性疼痛的病理生理学机制有待进一步研究 参考文献： Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999;353(9168): 症状 综合征 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168): 10

11 神经病理性疼痛的潜在机制 外周机制 中枢机制 细胞膜兴奋性增高 异常放电 细胞膜兴奋性增高 上扬现象(Wind up) 异常放电 中枢敏化
去神经超敏现象 正常抑制作用缺失 细胞膜兴奋性增高 异常放电 外周敏化 关键信息点如下： 神经病理性疼痛的定义是中枢或外周神经系统的原发性损伤或功能障碍引起的疼痛，这些损伤和/ 或功能障碍触发潜在机制引起神经痛。 神经痛外周机制包括细胞膜兴奋性增高(导致沿感觉神经的异常放电)和周围神经的高致敏性。 神经痛中枢机制包括细胞膜兴奋性增高、 wind up、中枢敏化、去神经性超敏现象和抑制作用缺失。 患者个体所感知的神经痛并不局限于一种机制，且随着病程的进展，其机制可能发生改变，这将影响治疗方案。 注意：另一种机制是A纤维的再生，A纤维本与非疼痛性触碰感的传导相关，但随着周围神经损伤，在各种神经生长因子的作用下神经纤维会凋亡和再生。在动物模型上， A纤维进入脊髓背角，脊髓背角是C型纤维感知伤害性刺激后传入的区域。 在此动物实验中，当脊髓背角感知由A纤维传入的非伤害性刺激时，动物的表现与感知疼痛时一样。但人类与其是否一样尚未知晓，可能有其它机制参与其中。 参考文献： Attal N, Bouhassira D. Mechanisms of pain in peripheral neuropathy. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168): England JD, et al. Sodium channel accumulation in humans with painful neuromas. Neurology 1996;47(1): Ochoa JL, Torebjörk HE. Paraesthesiae from ectopic impulse generation in human sensory nerves. Brain 1980;103(4): Siddall PJ, Cousins MJ. Spinal pain mechanisms. Spine 1997;22(1):98-104 Victor M, Ropper AH (Eds). Principles of Neurology. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001 Doubell, et al. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain. 4th ed. Edinburgh, UK: Harcourt Publishers Limited; 1999 Mannion RJ, Woolf CJ. Pain mechanisms and management: a central perspective. Clin J Pain 2000;16(3 Suppl):S144-S156 Roberts MTH, Rees H. In Casey KL (Ed) Pain and Central nervous system disease. New York, NY:Raven Press, 1991. Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) : Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991 11

12 神经病理性疼痛的症状和体征 症状/体征 描述 自发症状 刺激诱发的症状 自发性疼痛1 感觉迟钝/触物感痛2 感觉异常2 疼觉异常2
持续性烧灼痛，间歇性电击样或刀割样疼痛 感觉迟钝/触物感痛2 令人不愉快的异常感觉 如：抽搐样、烧灼样、撕裂样 感觉异常2 异常感觉，并非令人不愉快的 如：麻木感 刺激诱发的症状 疼觉异常2 非疼痛性刺激引起的痛觉反应 如：温度，压力，摩擦 痛觉超敏2 对疼痛刺激的痛觉反应增强 如：针刺、寒冷、高温 痛觉敏感2 对任一疼痛刺激产生的延迟性异常疼痛反应 神经病理性疼痛根据其症状和体征分为两大类：自发性症状(不依赖刺激物)和刺激诱发症状。 其中，自发性疼痛最常见，常表现为持续数秒的烧灼样、浅表局限性、电击样疼痛。 感觉迟钝／触物感痛是一种令人不愉快的异常感觉，它包括抽搐样、撕裂样(锐痛或刺痛)或烧灼样痛。特殊的病人包括痛觉过敏和痛觉异常 感觉异常也是一种异常感觉，但并非令人不愉快的，如麻木感。 刺激诱发的疼痛症状可以依据刺激物的性质进行区别，也就是说，看刺激是非疼痛性无害的刺激还是疼痛性有害的刺激。 异常性疼痛（也叫痛觉异常，痛觉超敏）是由非疼痛刺激引发的疼痛反应。 痛觉过敏是对正常疼痛刺激产生的过度痛反应。 痛觉敏感是一种疼痛综合征，其主要特征为：对刺激尤其是对重复性刺激以及阈上刺激产生的延迟性异常疼痛反应。此种痛觉敏感可伴发痛觉异常、感觉过敏、痛觉过敏或感觉迟钝。 参考文献： Baron R. Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20. Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994: Baron R. Clin J Pain 2000;16(2 Suppl):S12-S20. Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:

13 神经病理性疼痛患者常见伴随症状 n=126 患者中度到极度不适感发生率(%) 睡眠障碍 精神萎靡 嗜睡 注意力分散 抑郁 焦虑 食欲减退
评估疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。1级代表无不适感，7级代表严重不适感；60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍(中度，4级；极度，7级)；睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他相关症状在周围性神经病理性疼痛患者中的发生率高。 n=126 患者中度到极度不适感发生率(%) 这项研究纳入126例由周围神经损伤或神经根损伤引起的神经病理性疼痛患者，评估了疼痛相关的生活质量、疾病负担以及治疗情况。患者来自瑞典两个多学科疼痛治疗门诊，患者需将困扰他们的25种疼痛相关症状和/或上一周药物治疗的副作用的程度分出等级（1级代表无不适感，7级代表非常严重的不适感）。上图归纳了患者不适感从4级（中度）到7级（非常严重）的发生率，其中包括10种最常见伴随症状中7种的发生率。 结果显示：患者在疼痛及治疗状态下伴随不同程度的不适感。 通过上述研究可以得出结论： 睡眠障碍是最困扰患者的症状，并且60%患者存在从中度到极度的睡眠障碍。 同时，精神萎靡，嗜睡及注意力分散也使很多患者感到苦恼。 35%的患者（每3个中有一个）伴随从中度到非常严重的抑郁症状，27%的患者（每四个中有一个）伴随焦虑症状。 这些数据表明，睡眠障碍、焦虑、抑郁及其他相关症状在周围性神经痛患者中的发生率是很高的。 参考文献： Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-38 附件关键词：情绪 睡眠障碍 精神萎靡 嗜睡 注意力分散 抑郁 焦虑 食欲减退 Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5: 13

14 神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损
疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间的联系 神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能受损 疼痛 功能损伤 慢性疼痛患者通常存在睡眠障碍，并且常伴有焦虑或抑郁等精神障碍。这张幻灯片主要介绍了这三种因素的内在联系，虽然比较复杂，但要想达到神经痛的满意治疗效果，就不得不去慎重考虑这些因素。 关键信息点如下： 尽管大多数疼痛是由于损伤和疾病引起的，但其过程和结果会受到情绪、行为和社会因素的影响。 一个人的情绪反应和适应能力会影响神经痛的发展过程，而神经痛相关的并发症，如体格缺陷、功能障碍和功能丧失也会影响相应的结果。 慢性疼痛严重影响睡眠。大量研究证明：疼痛强度与睡眠障碍程度成正相关。 很多慢性疼痛患者都存在焦虑和抑郁的症状，缺乏睡眠会导致焦虑，而抑郁既可以是睡眠障碍的原因，有可以是其结果。 患者要想恢复到最佳状态，慢性疼痛，睡眠障碍和焦虑或抑郁这三个因素也必须都得到良好的处理。 医生必须全面评估疼痛，包括慢性疼痛患者的睡眠和情绪状态。 对慢性疼痛及其共病要同时进行处理和治疗，以改善日常功能，提高生活质量。 参考文献： Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5(suppl. 1):S9-S27 附加关键词语：情绪 焦虑症或抑郁症 睡眠障碍 Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27 14

15 神经病理性疼痛的问诊要点 注意以下几点 进一步了解的情况 疼痛的类型、分布、位置 药物治疗既往史 疼痛的特点(如烧灼样、电击样、针刺样痛等)
解剖位置(神经支配区域及扩散区域) 患者病程 患者近期的疼痛强度(0-10分) 疼痛对日常生活的影响程度(0-10分) 药物治疗既往史 毒物或其他药物的接触史 (如紫杉醇、放射物等) 止痛药物的使用 伴随精神及情绪障碍情况 检查者需要按照一系列步骤完成对神经病理性疼痛的诊断。这张幻灯片举例说明了如何通过诊断性详细问诊来确诊一个可疑的神经病理性疼痛患者。 关键信息点如下： 根据标准的医学检查来明确疼痛的诊断，病史应包括疼痛的部位、分布、性质、剧烈程度、持续时间、伴随疾病及可能的神经系统损伤一起的疼痛。 在完成对疼痛病史的详细询问后，还应当注意询问患者的睡眠情况、日常活动及情绪状态，尤其应当注意患者是否存在焦虑/抑郁等精神科伴随疾病。 参考文献： Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003;102(1-2):1-8 Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8 15

16 DN4问卷 4个问题，共10个选项； 每个选项回答“是”则记1分； ≥4分时考虑诊断为NeP （敏感性82.9%，特异性89.9%）
Bouhassira D, et al. Pain, 2005;114:29-36.

17 ID Pain: 患者自评的NeP筛选工具

18 ID pain的6个问题 根据上一周的情况回答下列问题 Data on file. New York, NY: Pfizer Inc.
[1b, slide #10] Data on file. New York, NY: Pfizer Inc.

19 ID pain的评分 上图的数据来源于Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:

20 ID pain（繁体中文版）已在中国香港验证

21 新一代钙离子通道调节剂： 普瑞巴林（Pregabalin）
普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考

22 普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 α2 普瑞巴林 结合位点 γ δ β 脂质双分子层
细胞外 细胞内 关键信息点如下： 图为单个Ca2+通道，主要的离子传导通道蛋白是1亚基，1亚基至少有十种不同类型，中枢神经系统至少有8中，但其中只有三种(N-型、P/Q-型、R-型)临近突触小泡。β亚基只存在于胞浆中，与1亚基结合，协助蛋白折叠、运输，并调控1亚基在细胞激酶作用下磷酸化作用1 。 2-d亚基是普瑞巴林的结合位点，其与细胞膜上的 1亚基结合，参与调控离子通道。 注意：心血管系统的钙通道 (1)亚基均属二氢吡啶敏感型，是治疗高血压药物的靶点。在心血管疾病中使用钙离子拮抗剂阻断L型钙离子通道的离子传导通道2 。普瑞巴林并不阻断L型钙离子通道，不会引起血压和心率的改变。 通过生化和分子生物学技术，普瑞巴林结合蛋白可看作是与电压门控钙通道结合的2-d辅助蛋白3 。2-d蛋白在其它组织比如说骨骼肌中也被发现与钙通道结合， 但普瑞巴林与此结合不会引起任何药理活性。 更详细的信息： 关于突变2-d蛋白基因的缺失或置换研究显示了靠近N端的突变能显著影响普瑞巴林的结合4 蛋白毒性或非肽类钙通道阻滞剂阻滞 1亚基，与2-d蛋白存在与否无关，普瑞巴林不阻断离子传导通道。 普瑞巴林和加巴喷丁是目前上市药物仅有的与2-d亚基结合的药物，其它止痛药，抗惊厥药，抗焦虑药以及其它中枢神经系统活性药物均不与该位点结合，去除 2-d1型蛋白的基因引起小鼠死亡。 参考文献： Arikkath J, Campbell KP. Auxiliary subunits: essential components of the voltage-gated calcium channel complex. Curr Opin Neurobiol 2003;13(3): Catterall WA, et al. Molecular properties of sodium and calcium channels. J Bioenerg Biomembr 1996;28(3): Gee NS, et al. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alpha2delta subunit of a calcium channel. J Biol Chem 1996;271(10): Wang M, et al. Structural requirement of the calcium-channel subunit alpha2delta for gabapentin binding. Biochem J 1999;342(Pt 2): β Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3: 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考

23 普瑞巴林可显著减少P物质释放 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 0.75 0.75 0.50 0.50 0.25 0.25
同侧CFA注射 0.75 0.75 辣椒碱 辣椒碱+普瑞巴林 0.50 0.50 P物质 (%总体/分) P物质 (%总体/分) 0.25 0.25 0.00 0.00 2 4 6 8 10 12 14 16 2 4 6 8 10 12 14 16 关键信息点如下： 先用抗原和Freund’s完全佐剂注射大鼠足垫，五天后此大鼠在注射侧形成炎症，然后取大鼠脊髓组织横切片并在氯化钠生理溶液中进行处理。 每分钟对切片进行一次表面部分灌流，然后用放射免疫测定法测定P物质的含量，该实验重复六次，然后对数据进行统计分析。 在蓝色带内加入辣椒碱，辣椒碱能兴奋脊髓中温度敏感性感觉神经元末梢，诱发释放钙离子依赖性神经递质。 加入普瑞巴林后使P物质的释放减少了70%。 若没有Freund’s 辅助疗法，普瑞巴林不会起此作用，当脊髓组织在体外用蛋白激酶C激活剂处理后，普瑞巴林会奏效。 这个实验说明，不管是炎症还是蛋白激酶激活剂使神经元处于过度兴奋的状态时，普瑞巴林能减少兴奋性神经递质—P物质的释放。 参考文献： Fehrenbacher JC, et al. Pregabalin and gabapentin reduce release of substance P and CGRP from rat spinal tissues only after inflammation or activation of protein kinase C. Pain 2003;105(1-2): 10M普瑞巴林 时间(分) 时间(分) 普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态 Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2: 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 23

24 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 过度兴奋神经元 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 普瑞巴林作用机制 突触 突触 普瑞巴林 a2-d亚基
Ca2+通道 Ca2+通道 关键信息点如下： 普瑞巴林和其他抗惊厥药或类似药物的作用机理完全不同。 普瑞巴林对兴奋过度的神经元调控机制如下： 普瑞巴林与神经元突触前膜上电压门控钙通道上的2-d亚基结合； 结合后减少突触前末梢的钙内流； 减少的钙内流使兴奋性神经递质的过度释放减少。 临床前动物实验证明普瑞巴林就是通过此机制来发挥其抗惊厥、止痛、和抗焦虑作用的。 此结果是从临床前实验模型得出，人类有临床意义的结果还未知。 参考文献： Taylor CP, et al. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery. Epilepsy Res 2007;73(2): 神经递质 神经递质 突触 突触 普瑞巴林作用机制 24

25 普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用 调控电压门控Ca2+通道 调节兴奋性神经递质的释放 调节突触传递
这张幻灯片总结了之前的要点： 与2-d亚基结合的普瑞巴林通过减少突触前末梢的钙内流来调控电压门控钙通道； 电压门控钙通道的调节使突触前末梢释放的兴奋性神经递质减少； 神经递质释放减少，激活的突触后受体减少，激活的突触后神经元范围减小； 这些是普瑞巴林在动物模型上发挥止痛、抗焦虑、抗惊厥作用的机制，在人类身上也相同； 必须要注意的是普瑞巴林对神经递质调控是建立在神经元兴奋过度的基础上的。 调节突触传递 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 25

26 普瑞巴林吸收呈线性剂量依赖性 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 普瑞巴林 加巴喷丁 血浆药物浓度(µg/mL)
12 10 普瑞巴林 加巴喷丁 8 血浆药物浓度(µg/mL) 6 4 此图为普瑞巴林和加巴喷丁不同剂量的药物血浆浓度。 关键信息点如下： 在普瑞巴林的治疗剂量( mg/d)范围之内和之外，普瑞巴林的血浆浓度和剂量呈直线相关，表明普瑞巴林的吸收和分布是可预测的，并且是剂量依赖型。. 与之对照的是，加巴喷丁的吸收和分布速率较慢，与剂量非线性相关，当剂量增大时，药物血浆浓度非线性增加，这使得对于达到期待疗效所给的剂量较难判断。. 加巴喷丁的吸收受限导致普瑞巴林和加巴喷丁有所不同， 普瑞巴林和加巴喷丁有共同的吸收途径，但普瑞巴林与加巴喷丁不同的是，其可以通过离子依赖的第二途径吸收。普瑞巴林吸收的第二途径可能就是其线性吸收的关键所在。 参考文献： Bockbrader H, et al. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of pregabalin and gabapentin in epilepsy: Differences and similarities. Epilepsia 2005;46(Suppl 8):261. 2 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 每日剂量(mg/d) Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 26

27 高，预期低剂量时即产生临床疗效，剂量范围跨度小，利于剂量调整
普瑞巴林与加巴喷丁的区别 普瑞巴林 加巴喷丁 和a2-δ亚基的亲和力 高，预期低剂量时即产生临床疗效，剂量范围跨度小，利于剂量调整 低，需高剂量才产生临床疗效； 剂量范围大，不利于剂量调整 治疗神经痛的活性 (rat diabetes) 3 mg/kg (MED) 10 mg/kg (MED) 吸收 治疗剂量下不饱和 可饱和：生物利用度随剂量的增加而降低 绝对生物利用度 ≥ 90%，是加巴喷丁的1.5-3倍，且和剂量无关 ≤ 50% 每天服用次数 BID/TID TID 这张幻灯片介绍了在动物模型和临床试验中普瑞巴林和加巴喷丁药效学的不同，普瑞巴林和加巴喷丁都与2-d亚基结合。 关键信息点如下： 在大鼠惊厥模型和糖尿病模型中，通过ED50和MED可以看出普瑞巴林的疗效较加巴喷丁好。 普瑞巴林和电压门控钙通道的2-d亚基结合，能把 [3H}标记的加巴喷丁竞争性置换出来。 普瑞巴林口服无限度，且在推荐剂量内吸收呈线性，而加巴喷丁的口服吸收有限度，且其吸收非线性，个体用药预测不佳。 普瑞巴林和加巴喷丁共享的吸收途径不依赖Na+的L型通道，其活性有限，普瑞巴林也可以通过离子依赖的第二通道吸收，没有限度。 普瑞巴林的生物利用度达90%，且与剂量无关。 药效学和药动学决定了普瑞巴林一天服药两次或三次，而加巴喷丁必须三次。 综上所述，普瑞巴林的特性使其成为一种在临床上使用方便的药物，剂量依赖型使其药物调整更方便，疗效更确切，也更易控制，这点优于加巴喷丁。当然，这需要得到临床试验的支持。 参考文献： Data on file, Pfizer Inc, NY, USA 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 Data on file, Pfizer Inc 27

28 与普瑞巴林无相互作用的药物 抗惊厥药 其他药物 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 苯妥英 卡马西平 丙戊酸 拉莫三嗪 托吡酯
苯巴比妥 硫加宾 加巴喷丁 口服避孕药 劳拉西泮 羟氢可待酮 乙醇 利尿剂 口服降糖药 胰岛素 普瑞巴林既不与血浆蛋白结合，也不从肝脏代谢，与其他从肝脏代谢的药物相互作用较少，大型临床试验已经明确上述药物与普瑞巴林无相互作用。 关键信息点如下： 与其他抗惊厥药共服不改变普瑞巴林的药动学，普瑞巴林也不改变与其共服的抗惊厥药的药动学。 幻灯片上显示的其他药物与普瑞巴林无药物相关作用。 参考文献： Bockbader HN, et al. Drug interaction studies of pregabalin (CI-1008, PGB) in patients with epilepsy maintained on either valproate (VA), lamotrigine (LMG), phenytoin (PHY), or carbamazepine (CBZ). Epilepsia 2001;42(Suppl 7):86 (Abstract 1.272) Bockbader H, et al. The concomitant use of pregabalin and oral contraceptives does not affect the efficacy of either agent. Epilepsia 2005;46(Suppl 8):170 (Abstract 2.238) Data on file, Pfizer Inc Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:86 Bockbader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:170 Data on file, Pfizer Inc 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 28

29 普瑞巴林治疗 周围性神经痛研究 带状疱疹后遗神经痛(PHN) 研究结果 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考

30 普瑞巴林迅速持久缓解 PHN患者疼痛 ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ■ ◆
普瑞巴林150mg/d组(n=87) ▲ ◆ 普瑞巴林300mg/d组(n=98) 普瑞巴林600mg/d组(n=88) ** 平均疼痛评分 ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** 普瑞巴林治疗PHN的随机对照双盲试验196，为期13周，患者被随机的分为四组，分别给予普瑞巴林150mg/d(n=87)，300mg/d(n=98)，600mg/d(n=91)或安慰剂(n=94)，都采用bid给药法。采用采用意向性治疗分析(ITT)末次观察推进法(LOCF)进行数据分析，每组的病例数都包括了所有纳入随机分配的患者，不管患者的实际依从性如何。试验过程中由于失访每组患者数目有所变化，变化分析基于观测的病例分析（OC），变化范围分别为安慰剂组(n=93-60)，普瑞巴林150mg/d(n=87-61)，300mg/d(n=98-62)，600mg/d(n=88-61)。以平均终点疼痛评分作为评估药物疗效的基础变量，将各普瑞巴林组与安慰剂组进行比较，评分基于患者过去七天来的疼痛日记。 关键信息点如下： 所有患者的基线疼痛评分都在中重度水平。(平均得分6.5). 普瑞巴林150, 300和600mg/d三组的平均终点疼痛评分明显低于安慰剂组。 在临床意义上三个普瑞巴林组的疼痛改善明显，并且其疗效与剂量相关。 通过这项研究还可以发现，普瑞巴林组的每周平均疼痛评分（1-13周）也有明显降低。 参考文献： van Seventer R et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin。 2006; 22(2): **P<0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组，1-13周及治疗终点 EP 时间(周) van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2: 研究196 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 30

31 普瑞巴林疼痛缓解≥50%*镇痛疗效 显著优于安慰剂
*** P=0.001VS安慰剂组 *** *基线至终点疼痛评分改善≥50% 38% *** *** 27% 26% 患者比例(%) 普瑞巴林治疗PHN的随机对照双盲试验研究196，为期13周，患者被随机的分为四组，分别给予普瑞巴林150mg/d(n=87), 300mg/d(n=98), 600mg/d(n=88)或安慰剂(n=93)，都采用bid给药方案。由于普瑞巴林经肾脏清除，患者肾功能不全可能导致血药浓度升高， 因此给予肌酐清除率大于60mL/min的患者600mg/d、给予肌酐清除率大于30mL/min小于60mL/min的患者300mg/d（等同于给予正常肾功能患者600mg/d)。 若治疗终点的平均疼痛评分与治疗前基线水平的差值a30%或a50%，则称之为对治疗有反应，对治疗有反应的患者比例称之为缓解率。将普瑞巴林各组的缓解率与安慰剂组进行比较。 关键信息点如下： 所有患者的基线疼痛评分都在中重度水平（平均得分为6.7 ）。 此图显示的是a>50%时四组缓解率。 平均疼痛评分差值a>30%已经被证实具有重要的临床意义(Farrar et al.2001)。a>50%被认为具有显著临床意义，并且经常被应用于药物疗效评估的临床试验中。 普瑞巴林各组的缓解率随着剂量的增大而升高。 这些数据表明普瑞巴林 mg/d（bid给药）均能够有效缓解PHN患者的疼痛症状。 参考文献： van Seventer R et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): Farrar JT et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001; 94(2): 附加关键词：疱疹后 8% 安慰剂组(n=93) 普瑞巴林150mg/d组 (n=87) 普瑞巴林300mg/d组 (n=98) 普瑞巴林600mg/d组 (n=88) van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2: 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 31

32 普瑞巴林显著改善PHN患者睡眠障碍 ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ■ ◆
普瑞巴林150mg/d组(n=87) ▲ ◆ 普瑞巴林300mg/d组(n=98) 普瑞巴林600mg/d组(n=88) **P<0.01普瑞巴林组 VS安慰剂组,1-13周及治疗终点 平均睡眠障碍评分 ** ** ** ** ** ** 普瑞巴林治疗PHN的随机对照双盲试验196，为期13周，患者被随机的分为四组，分别给予普瑞巴林150mg/d(n=87), 300mg/d(n=98),600mg/d(n=91)或安慰剂(n=94)，都采用bid给药法。采用采用意向性治疗分析(ITT)末次观察推进法(LOCF)进行数据分析，每组的病例数都包括了所有纳入随机分配的患者，不管患者的实际依从性如何。试验过程中由于失访每组患者数目有所变化，变化分析基于观测的病例分析（OC），变化范围分别为安慰剂组(n=93-60)，普瑞巴林150mg/d(n=87-61)，300mg/d(n=98-62)，600mg/d(n=88-61)。分别将各普瑞巴林组的每周平均睡眠障碍评分、平均终点睡眠障碍评分与安慰剂组进行比较。 关键信息点如下： 普瑞巴林150,300,600mg/d各组与安慰剂组相比，能够显著的改善患者的终点(EP)睡眠障碍。 普瑞巴林能够显著的改善疼痛相关睡眠障碍。 参考文献： van Seventer R et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** EP 时间(周) van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006(22)2: 研究196 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 32

33 普瑞巴林显著改善患者总体印象评分 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 患者比例(%) 研究196 安慰剂组(n=93)
加重 无变化重 改善 **P<0.01 VS 安慰剂组 *P<0.05 VS 安慰剂组 患者比例(%) 普瑞巴林治疗PHN的随机对照双盲试验196，为期13周，患者被随机的分为四组，分别给予普瑞巴林150mg/d(n=87)，300mg/d(n=98)，600mg/d(n=91)或安慰剂(n=94)，都采用bid给药法。完成终点评估的患者（包括完全遵循医嘱者和失访者）可以进入下一阶段，填写一份7分评估问卷，自我评估其从基线水平到治疗终点的疼痛感受总体印象变化，从1分=显著改善 到7分=明显恶化。此图显示的是各组分别选择“恶化”、”无变化”、”改善”的患者百分比。 关键信息点如下： 普瑞巴林600mg/d组选择”改善“的患者比例为67%，而在150mg/d组这一比例为51%，两者的比例都显著高于安慰剂组（35.5%）。 从数字上来看，普瑞巴林300mg/d组选择“改善”的患者比例（48%）显著高于安慰剂组（35%），但这一差别经过分析不具有统计学意义（P=0.085)。 在普瑞巴林治疗组仅有很小比例的患者选择“恶化”。 参考文献： Data on file, Pfizer Inc., NY, USA. van Seventer R et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): 安慰剂组(n=93) 普瑞巴林150mg/d组 (n=84) 普瑞巴林300mg/d组 (n=92) 普瑞巴林600mg/d组 (n=85) Data on file, Pfizer Inc. van Seventer R et al. Curr Med Res Opin. 2006; 22(2): 研究196 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考 33

34 普瑞巴林治疗急、慢性疼痛RCT的系统回顾
PHN(带状疱疹后神经痛） 剂量组 研究数量 患者数量 NNT(95%CI) 相对效益比(95%CI) 4.6(2.9-11) 2.3( ) 150mg/d 1 180 4.0( ) 2.1( ) 300mg/d 2 369 300mg/d(≥8周) 4.2( ) 1 191 2.4( ) 2.7( ) 2.5( ) 600mg/d 3 537 2009年7月Cochrane数据库发表了关于普瑞巴林治疗急/慢性疼痛的双盲RCT研究的系统回顾。入选的研究标准：双盲RCT研究，普瑞巴林减轻疼痛疗效的必须包括患者的主观评价作为主要/次要疗效标准。 600mg/d(≥8周) 2 356 2.7( ) 2.8( ) 0.4 0.6 0.8 1.0 2.0 2.4 2.8 安慰剂更优 普瑞巴林更优 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考

35 IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药
常用神经痛治疗药物 普瑞巴林 加巴喷丁 卡马西平 起效时间 起始剂量即为治疗剂量，3-5天即可起效 需缓慢滴定（1-2周）才可加到治疗剂量 镇痛疗效 对多种NeP疗效肯定 NNT 5.3 NNT 6.8 仅对TN疗效肯定 NNT 安全性 最常见不良反应：头晕、嗜睡、周围性水肿 NNH 401 NNH 151 NNH 3.4 （minor） 24（severe） 药代动力学 口服生物利用度高，吸收快，1小时达Cmax；线性药代动力学 口服生物利用度随剂量增高而降低；非线性药代动力学 口服吸收缓慢、不规则，个体差异大；主要在肝脏代谢 患者依从性 BID/TID TID BID 指南推荐 IASP/CPS/EFNS推荐为NeP一线用药 TN一线用药NeP三线用药 卡马西平、甲钴胺的数据主要参考说明书,AAN-EFNS关于TN的治疗指南 1、普瑞巴林的治疗剂量： mg/d，起始剂量150mg/d即是治疗剂量； 加巴喷丁（国内情况）： mg/d，300mg/d起用，需缓慢滴定；（按照上海专家研讨会的反馈，国内从300mg/d加到900mg/d不需要2周） 卡马西平（得理多，诺华）： mg/d，200mg/d起用，每日可增加 mg； 甲钴胺：0.5mg tid

36 乐瑞卡（普瑞巴林）：唯一被批准中枢/外周神经病理性疼痛适应症的药物

37 普瑞巴林在NP治疗领域的地位 IASP专家共识推荐普瑞巴林 作为NeP的一线用药之一 EFNS推荐普瑞巴林 作为痛性多发性神经病(PPN),
PHN的 一线用药之一 普瑞巴林被IASP专家、加拿大的疼痛学会推荐为治疗NeP的一线药物，被EFNS推荐用于除TN以外的其他三类NeP的一线药物；而卡马西平作为一线药物只被EFNS、CPS推荐用于TN，而被IASP作为三线药物推荐用于NeP 普瑞巴林尚未在中国上市，国际临床资料仅供参考

38 谢谢！