Chapter 16 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs

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1 Chapter 16 抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs
帕金森病（原发性）（parkinsonism) 帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’s syndrome)

2 Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta ...

3 Origin of Parkinson disease
James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）

4 Pakinson disease, 也称震颤麻痹
病变部位： 黑质 － 纹状体 (substantia nigra) (striatum) 病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍 DA能神经 黑质病变→DA能功能↓ 二种神经 Ch能神经 Ch能功能↑

5 DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处

6 锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失，
Pathogenesis 锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失， 纹状体内DA↓ 依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平 ⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体 DA能神经元 ⑶大鼠旋转模型 ⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓ ⑸病理学改变：大体/组织学 帕金森病/帕金森氏征

7 MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）
帕金森病/帕金森综合征动物模型 MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶） 脑内单胺氧化酶-B（MAO-B） MPP+（1-甲基-4苯基吡啶） 选择性破坏 1979～1982年期间发现，一群有毒瘾的加利弗尼亚年轻人，因吸食新合成的海洛因而患上了严重的不可逆的PD，这些人出现了典型的PD症状，并且用L-DOPA及DA受体激动剂治疗有效。 新合成的海洛因时发现，这种海洛因不仅含有25％的1一甲基一4一苯基一4一丙酰氧基吡啶，而且还含2.9％的MPTP。随后在不同动物上均证实了MPTP导致PD的能力；生物化学和组织化学研究证明，MPTP引起的人的PD完全符合临床所见PD所有的显著特征 黑质-纹状体 DA神经元

8 帕金森病/帕金森综合征动物模型 Left right 纹状体 黑质 6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元
应用阿朴吗啡（apomorphine, DA-R兴奋剂）→向健侧旋转 应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放） →向病侧旋转

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11 Sketch map of PD On physiology state Ach（+） DA（-） On PD state

12 Medical Therapies of PD
DA + 药物 Ach 增强DA的功能 Ach DA 药物 拮抗Ach的功能 DA + 药物 Ach 药物 联合用药

13 PD四组征候群 ⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸
⑶ 运动障碍(akinesia) ⑷ 姿势异常(postural dysfunction)

14 —左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰
Drugs treated on PD DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) —左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰 Ach：(Anticholinergic therapy) 苯海索、苯扎托品、丙环定

15 左旋多巴 levodopa, L-dopa Pharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周， 1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴

16 左旋多巴（levodopa，L-dopa）
Pharmacokinetics L-dopa 口服 在肠壁内 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 脑内 高香草酸，苦杏仁酸 10%进入循环、 外周组织 极少量（1%） L-dopa 进入中枢 多巴脱羧酶 在外周细胞 （胞浆） 多巴脱羧酶 多巴胺 治疗作用 外周不良反应 多巴胺

17 PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE
1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?

18 2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 肝内氧化 正常 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝功↓ 血中浓度↑
2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”： 肝内氧化 正常 蛋白质代谢 产物 苯乙胺 酪胺 肝功↓ 血中浓度↑ 苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA 神经细胞内脱羧 NA能↓ NA能N功能↑ 转化成NA L-dopa

19 UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ) 2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常 3.不自主异常运动, “开－关现象”(on-off phenomenon) 4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)

20 Relationship with other drugs
1. 禁止同时服用 Vit-B6 因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa ↓， ↓疗效、↑不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平 因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用

21 药物相互作用 3. 禁止同时服用MAO-A抑制剂 因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压 可合用多潘立酮
因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应

22 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%
carbidopa α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%

23 MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓
单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI） MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓ 司来吉兰（selegiline） 因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡 Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用

24 中枢多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine） Pharmacological effects
长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效 Pharmacological effects -对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用 -对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放 -对α-R有弱激动作用

25 Clinical uses 1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状 2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症

26 影响DA释放与再摄取药 金刚烷胺（amantadine) Pharmacological effects Clinical uses
1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA 2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用 Clinical uses 缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同

27 早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用—协同
中枢抗胆碱药 苯海索（trihexyphenidyl) 又称安坦，artane Pharmacological effects 中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用 Clinical uses 早期轻症PD患者 不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者 抗精神病药物引起的帕金森氏综合征 与复方多巴合用—协同

28 药物相互作用 L-dopa 口服 1%极少量透 过血脑屏障 卡比多巴 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 - VitB6 多潘立酮 多巴胺 治疗作用
90%被外周MAO （MAO-A）代谢 1%极少量透 过血脑屏障 脑内 10%进入血液、外周组织 L-dopa 卡比多巴 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 - （+） VitB6 - 多潘立酮 多巴胺 治疗作用 COMT……MAO MAO-B……COMT DA受体 外周不良反应 多巴胺 高香草酸 （-） 、受体 司来吉兰

29 > > > 抗帕金森病药物效价
溴隐亭 > > 左旋多巴 金刚烷胺 抗胆碱能药 临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂