妊娠期甲状腺功能亢进 的诊治 中山大学附属第二医院内分泌科 严 励

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1 妊娠期甲状腺功能亢进 的诊治 中山大学附属第二医院内分泌科 严 励
妊娠期甲状腺功能亢进 的诊治 中山大学附属第二医院内分泌科 严 励

2 下丘脑 TRH- + ↓ 垂体 TSH - + ↓ 甲状腺 T4 ↙ ↘ rT3 T3

3 甲状腺球蛋白(含110个酪氨酸残基) 经碘化 ↙ ↘ T4 T3 (大部份) (仅10-20%) 进入血循环 与蛋白结合 (99
甲状腺球蛋白(含110个酪氨酸残基) 经碘化 ↙ ↘ T T (大部份) (仅10-20%) 进入血循环 与蛋白结合 (99.95%及99.5%以上) (80%-90%与TBG，其余与白蛋白) T ↙ ↘ T rT (80-90%)

4 定义 临床综合征，病因多种 分类 甲状腺性甲亢 垂体性甲亢 异源TSH综合征 卵巢甲状腺肿 仅有甲亢症状而甲状腺功能 高(甲状腺炎、药源性甲亢)

5 诊 断 典型病例 T3、T4分泌过多症状群 甲状腺肿 诊断 眼征 不典型病例(轻症、小儿、老年等) 易误诊 (1)老年病人可以心脏病表现为主， 如心衰、房纤 (2)胃肠道症状为主，如厌食、腹泻、 消瘦等(淡漠 型甲亢) (3)周期性麻庳、重症肌无力、严重肌萎缩 (4)单侧突眼 (5)合并DM、妊娠等 须辅以必要的甲状腺功能检查方可确诊

6 实验室检查 一、血清甲状腺激素测定 、FT3、FT4 不受血中TBG的影响，直接反 映甲状腺功能(生物活性成份) 、TT4 受TBG的影响 、TT3 常与TT4平行，但较敏感，甲亢与复 发早期、T3型甲亢、治程中观察较好 淡漠型和久病者可不高 TBG 妊娠、雌激素、病毒性肝炎 升高 雄激素、低蛋白血症、糖皮质激素 下降 、rT3 无生物活性，与T4及T3维持一定比例， 甲亢或复发早期仅有rT3升高

7 T3型甲亢 (1) TT3、FT3升高，131I升高且不受抑制 (2) FT4、TT4正常或降低 (3) 见于早期、病程中、复发早期 T4型甲亢 ) TT4、FT4升高，rT4 升高 ) FT3、TT3可不高 ) 见于淡漠型甲亢、伴其它严重疾病时

8 二、甲状腺功能检查 、甲状腺对放射性碘的摄取率 uci 3、24小时， 符合率达90%，摄碘率 增高，高峰前移 (1)升高：长期使用女性避孕药、缺碘性甲状 腺肿(T3抑制试验) (2)降低：食物及药物影响:抗甲状腺药物、 溴剂、保 泰松 亚急性甲状腺炎、医源性甲亢、甲状腺肿 样卵巢瘤 ▲ 孕妇及哺乳期禁用 ▲ 不能反映病情严重程度与治疗中病情变化 、甲状腺显象

9 三、下丘脑-垂体-甲状腺轴功能估计 1、TSH： 甲状腺性甲亢时降低，与垂体性甲亢鉴别 2、TRH兴奋试验： IV 200ug TRH， TSH升高可排除甲亢， 不升 高则支持甲亢。副作用少，对冠心病或甲亢心者较安全

10 3、T3抑制试验：甲状腺素60mg, tid×8天 如吸碘率下降<50%→甲亢 意义： 鉴别甲亢或单纯性甲状腺肿、停药 指征之一 禁忌： 冠心病、甲亢心 4、甲状腺抗体测定 TG、TM：明显升高则考虑合桥本病，手术后易复发，但又易甲低，不考虑手术及同位素 TSAb(甲状腺刺激性抗体)：早期诊断、判 断病情、复发、停药 病因诊断

11 治 疗 一、一般治疗 休息、饮食、情绪安定 避免含碘丰富食物。 二、甲亢的治疗 抗甲状腺药物及辅助药物 放射性碘 手术治疗
治 疗 一、一般治疗 休息、饮食、情绪安定 避免含碘丰富食物。 二、甲亢的治疗 抗甲状腺药物及辅助药物 放射性碘 手术治疗

12 1、抗甲状腺药物治疗 最常用、基础治疗，但复发率高 常用药物： 硫脲类(PTU、MTU)、咪唑类(他巴唑、 甲亢平) 作用机制： (1)抑制甲状腺激素合成: 抑制甲状腺过 氧化物酶，阻断碘氧化成活性碘，阻断酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶联。 ▲显效需4～12周 ▲禁补碘及含碘丰富食物 ▲PTU半衰期2小时，他巴唑4～6小时 (2)PTU可抑制外周T4转变为T3：重症及甲亢危象 (3)抑制免疫球蛋白合成(TSAb下降)：需较长时间达 到，主张长疗程

13 适应证 (1)病情轻、甲状腺小 (2)<20岁、孕妇或不能手术者 (3)术前准备 (4)术后复发 (5)放射性碘的辅助治疗。 剂量和疗程 ： 初治期、减量期、维持期 总疗程约2-2.5年

14 ▲加用甲状腺素问题: 阻断替代治疗 目的: 提高长期缓解率
▲加用甲状腺素问题: 阻断替代治疗 目的: 提高长期缓解率? 方法: 抗甲状腺药物用至维持量时加用 L-T4，50～100ug/d( 抑制垂体)， 当抗甲状腺药物1年半后，单用L-T41年半。 机制: 1)L-T4抑制TSH，使TRAb减少 )L-T4直接抑制B细胞产生TRAb )L-T4直接抑制甲状腺抗原物质的产生(TSH受体或其它)

15 Tapazol 初治期: 10mg(个别可用至150mg)，tid，约6-8周，临床症状明显减轻或消失，血T3、T4恢复正常。 减量期: 每2-4周减一次，每次5-10mg，至5-10mg/日。 维持量期: 5-10mg/日(甚至2.5mg/日)，约维持2年。 在期间酌情加用甲状腺素(尤其甲状 腺肿大、突眼加重时)。

16 停药与复发 (1)甲状腺大小 (2)T4与T3的比例 (3)TG、TM (4)维持剂量的大小 (5)T3抑制试及TRH兴奋试验正常 (6)用药时间 (7)血TSAb明显下降或阴转(关键)

17 副作用 (1)粒细胞减少及粒细胞缺乏 多见于初 用药2-3个月或复治的头2-3周，也可以见于任何时间，急骤减少或渐减少 ①定期复查血白细胞，如<3×109/L或 粒细胞 ×109/L则停药。 ▲如白细胞减少，可换用另一种药物 ▲如粒细胞缺乏，则不能再用 ②如发热、咽痛、关节痛则应查白细胞 ③治疗前血WBC低的处理 ▲处理: 1)停用抗甲状腺药物 )如白细胞<2000/m3或粒细胞缺乏，使用惠尔血或升白能，150ug/d )如发热，使用抗生素 (2)药疹：剥脱性皮炎，换用另一种 (3)中毒性肝炎：用药前检查肝功能

18 其它药物 复方碘：仅用于甲亢危象及术前准备 心得安： 辅助治疗，治疗早期用改善 心血管症状、 抑制 T4→T3(40mg, Qid时) ▲心衰时慎用，与洋地黄合用 选择性β受体阻滞剂(倍他乐克) 碳酸锂： 0.2, tid，副作用大。

19 2、放射性碘治疗 作用机理：甲状腺高度摄碘、I131放出B射线 (2mm)─腺泡上皮细胞破坏，甲状腺内LC产生抗体减少 适应证：(1)年令>30岁、中度甲亢 (2)不能使用抗甲亢药物或不宜手术 (3)术后复发 禁忌证：绝对：妊娠、哺乳 相对：儿童、胸骨后甲状腺肿和或巨大甲状腺、重度浸润性突眼、甲状腺摄碘功能不好

20 剂量与用法 先抗甲状腺药物治疗，症状控制后停药3-5天 服后2-4周症状减轻，3-6个月疗效高峰症状未 控制者辅以药物治疗 并发症 (1)甲减： 国内头一年约5%，以后每年1-2% 亚临床甲减 发生与 (A)剂量(笫一年发生率有关，远期无关) (B)甲状腺大小 (C)TM升高 (D)I131前抗甲状腺药物治疗早期发生率下降，对晚发甲低发生率无明显影响，一旦发生须用甲状腺激素治疗 (2)放射性甲状腺炎：可诱发甲亢危象，一般认为与年令大、 病程长、病情重或伴严重全身疾病有关

21 妊娠合并甲亢的诊治

22 妊娠期甲状腺功能的改变 ●TBG的代谢改变：TBG半衰期延长→TT3、 TT4增加，FT3、FT4多数不变 ●碘缺乏：碘清除增加、碘向胚胎转运增多 胎儿与母争碘——母占优势 ●人绒毛膜促性腺激素↑：具有与TSH相同的α 亚单位、相似的β亚单位和受体→妊早期类似 甲亢改变 ●甲状腺激素的脱碘：胎盘内灭活T3、T4的Ⅲ型 脱碘酶使妊后期T3、T4水平下降

23 妊娠妇女甲状腺功能的生化评价 ● 评价母亲甲状腺功能：测FT3、FT4 ● 决定是否改变剂量：主要依据FT4 ● 妊后期T4下降，可伴TSH增高： 增加了母体自我储备 Ⅱ型脱碘酶增加→使细胞内T4向T3转化增强

24 母体甲功对胎儿甲功的影响 ● 胎儿10周前脑发育依赖母体的T4在细胞内转为T3 ● 碘化物可透过胎盘 ●胎儿甲状腺第7周有聚碘功能，第10周 开始产生甲状腺激素，此后母体T4很少到达胎儿 ● 妊娠36周胎儿FT4、TT4达成人水平，但 T3水平低（由于外周T4向T3转化不足和 胎盘的T3脱碘）

25 妊娠剧吐——短暂的生化甲状 腺毒症 ●hCG↑—刺激TSH受体所致 ●40%患者可出现FT4↑和/或TSH↓， 呕吐消失后恢复正常——自限性 ●治疗：纠正呕吐引起的代谢紊乱 无需使用抗甲状腺药物 ●注意排除真正的甲状腺功能亢进

26 妊娠甲状腺毒症的发病率和特点 ● 约12/1000，其中95%为Graves病 ●典型Graves病的表现出现在妊早期 和产褥期， ●妊中晚期缓解，约30%可终止抗甲 状腺药物治疗 ●产后大多数患者需增加剂量或开始 治疗

27 妊娠期首次发现的Graves病 的诊断 ●正常妊娠可有代谢亢进和临床表 现， 应与甲亢鉴别 ●应测FT3、FT4 ●禁忌作甲装腺扫描或摄碘率检查

28 ●妊娠期甲状腺疾病活动性的评价较困难   甲状腺疾病症状与妊娠期表现的重叠 ———————————————————— 妊娠 甲亢 甲低 ———————————————————— 怕热 √ 食欲增加 √ 恶心 √ 心悸 √ 心动过速 √ 颤抖 √ 出汗 √ 手掌温暖 √ 甲状腺肿大 √ √ 闭经 √ 体重增加 √ 水潴留 √ 便秘 √ 注意力减低 √ √ 疲乏 √ √ ————————————————————

29 妊娠甲状腺功能亢进的治疗   ●妊娠期未控制的甲亢的危险性：母婴并发症高 一、胎儿低出生体重危险性 妊娠甲亢的回顾性分析（N=118） 与正常对照组比较 甲状腺功能正常（N=34）：OR为 甲亢但妊娠期得到控制（N=90）：OR为 甲亢但妊娠期未得到控制（N=57）：OR为9.2 二、其它危险 与组一相比：组2早产OR为 组3早产OR为 16.5，子痫OR4.7

30 ●妊娠期甲亢未控制甲亢的危险性 另一报道（Davis）： 未经治疗甲亢妇女的胎儿50%为死胎 36例治疗后甲功正常的妇女生产的胎儿 无一例死胎 62%未经治疗的甲亢妊妇发生充血性心 故建议甲亢控制后才受孕 妊娠期甲亢也应积极治疗

31   一、放射性碘治疗 妊娠期、哺乳期、最近准备怀孕的妇女禁止此治疗 已行放射性碘治疗者建议至少半年内（有建议2年内）不怀孕 二、手术：极少用 常在妊娠中期进行 适用于：药手治疗失败 甲状腺肿大压迫 疑（确）诊为甲状腺癌

32 三、药物治疗 一般认为妊娠期应用ATD是安全的，不会增加胎儿畸形的发生率， 至少由此造成的先天异常的机会比未控制或部份控制甲亢要少

33 选择PTU或MMI？ 人类和动物试验 胎儿或脐血药水平和母亲血药浓度 MMI为0. 7-1. 0 PTU为0. 27-0
选择PTU或MMI？ 人类和动物试验 胎儿或脐血药水平和母亲血药浓度 MMI为 PTU为 PTU通过胎盘率较低 药物与白蛋白结合率：PTU》MMI 药物脂溶性有关 但最近有研究显示PTU和MMI在通过胎盘方面无差异

34 可能与药物相关的先天畸形 ●尚未发现与PTU相关的先天畸形 ●MMI可能与以下先天畸形有关 真皮发育不良 后鼻孔闭 塞 气管-食管漏等   首选PTU  

35 何时开始ATD治疗 ●仅FT4轻微增高，无明显临床症状者——不用抗甲状腺药物，但应严密随访 ●FT4水平高于正常上限较明显时则 应开始治疗（如FT4正常上限为 ng/dl,如高于2.5ng/dl）

36 如何用药？ ●诊断中或重度甲亢时， PTU100mg, tid ●如妊前使用MMI者， 妊前或妊娠前三个 月改用PTU ●基础心率最好不<80次/分 ●每月监测甲功一次， 以FT4维持在正常 上限水平 ●TSH正常可能需减量 ●甲功改善后，PTU渐减量 ●PTU减至50-100mg/d， 而TSH正常时， 可停用PTU。

37 ●PTU引起胎儿甲低的风险与药物的 剂量相关不强，故如母亲甲状控制 不好时应加大PTU的剂量 ● PTU剂量偏大可导致胎儿甲状腺肿 大和甲低 ● 约10-20%的新生儿出现短暂无症状 的甲低， 第5天缓解，1-2%的新生 儿有较小的甲状腺肿， 迅速消失

38 是否需要PTU+甲状腺激素？ 荟萃分析 联合治疗的新生儿甲状腺肿发生 率低于单独PTU者 另一项研究 联合治疗或单独PTU治疗的新生儿脐血T4、T3作TSH之间无差异 无必要采用联合治疗 还可能会无意使PTU过量

39 ß-受体阻滞剂    ●多不主张应用：增加子宫张力，引 起胎盘过小及胎儿宫内发育迟缓， 出生时可有心动过缓和低血糖 ● 还可增加子宫活动，延缓宫颈扩张， 分娩前慎用

40   新生儿Graves病 活动性Graves病母亲的TRab可通过胎盘， 偶引起新生儿的Graves病， 发病风险约2-10%，常在生后7-10天出现症状 轻者无需治疗，3-10周自行消退。中重度者：PTU5-10mg/kg/d。  

41 哺乳期能否应用ATD治疗？ ●乳汁中PTU排泌量为母服用剂量的 0
哺乳期能否应用ATD治疗？ ●乳汁中PTU排泌量为母服用剂量的 %（为同时血清的浓度的10%） ●即母每天服PTU300mg/d，相当于给婴 儿149μg的PTU，即对于4KG的婴儿， 剂量等同于70KG成人3mg/d的剂量。 ●MMI：较高的乳汁血清的浓度比为1： 但有报道， 母亲用MMI 20mg/d，未见 婴儿甲低 ●服用ATD者婴儿的智力和体格发育与时 照组比较无差异

42 PTU  ● 约有0.025-0.077%的PTU进入乳汁 ● 剂量<150mg/d时不会造成甲低 剂量>150mg/d时分次服用，并 监测新生儿的生化改变

43 结论： 母亲在哺乳期继续使用ATD治疗可能是安全的 ●首选PTU，也可用MMI ●由于有甲功异常的潜在危险， PTU剂量应<450mg/d ●服药与喂奶时间间隔3-4小时 ●监测婴儿的发育情况和母亲的 甲状腺功能（每4周一次）  

44 甲亢危象的诊治