第三十九章 内酰胺类抗生素 -lactams β-内酰胺类抗生素指化学结构中含有β-内酰胺环，临床最常用的一类抗生素

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1 第三十九章 内酰胺类抗生素 -lactams β-内酰胺类抗生素指化学结构中含有β-内酰胺环，临床最常用的一类抗生素
非典型β-内酰胺类抗生素 结构与β-内酰胺相似

2 【化学结构】 青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA 头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA） β-内酰胺环 β-内酰胺环
青霉素类：由母核和侧链构成，母核由噻唑环和β-内酰胺环组成，为抗菌活性重要部位， β-内酰胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。 天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，用化学合成方法在主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。 头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA） β-内酰胺环

3 内酰胺类抗生素分类 1.窄谱 iv青霉素G、po青霉素V 2. 耐酶：iv氯唑西林po甲氧西林 3.广谱：iv氨苄西林、 po阿莫西林、
5.抗G(-)杆菌：iv美西林 po匹美西林 后四者均为半合成青霉素 耐酶青霉素类即耐-内酰胺酶 广谱青霉素类杀革兰阳性、阴性菌，但对铜绿假单胞菌无效 抗革兰阴性杆菌青霉素类抗革兰阴性杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效

4 1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿 青霉素是第一个用于临床的抗生素。1928年，47岁的弗莱明在英国担任细菌学讲师。当时，葡萄球菌是一种对人类健康威胁最大的病原菌，如伤口化脓就是它在作怪，弗莱明正在作这种病菌的研究工作。弗莱明在几十个细菌培养皿中接种上葡萄球菌，进行人工培养，待葡萄球菌大量繁殖后，再通过实验观察各种药剂对葡萄球菌的作用效果，从中寻找杀灭葡萄球菌最理想的药物。时间一天天地过去了，一次又一次地培养、试验，但却未收到满意的结果。1928年秋天的一个早晨，弗莱明像平常一样准时来到实验室。他偶然发现，有一只细菌培养皿中的培养基发霉了，长出一团青绿色的霉花。细心的弗莱明将这只培养放在显微镜下观察时，奇迹出现了：在霉花的四周葡萄球菌死光了。弗莱明和助手一起小心翼翼地培养繁殖这种霉菌，再把培养液加以过滤，滴到葡萄球菌中去。几个小时后，葡萄球菌果然死光了。后来，弗莱明又把霉菌培养滤液加10倍甚至100倍水稀释，杀菌效果仍然很好。接着他又着手在动物身上做试验，充分证明它不仅杀菌能力强而且无毒性。弗莱明把青霉菌分泌出来的有强大杀菌能力的物质，叫做“青霉素”。

5 作用机制 1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解 2. 触发细菌自溶酶活性
【作用特点】 1. 毒性小 2. 繁殖期杀菌剂 3. 对G-菌作用小

6 耐药机制 1. 产生水解酶（ -内酰胺酶 ） 2. 与药物结合 牵制机制 3. 改变PBPs结构 4. 改变菌膜通透性 5.增加药物外排
2. 与药物结合 牵制机制 3. 改变PBPs结构 4. 改变菌膜通透性 5.增加药物外排 6.缺乏自溶酶

7 一、天然青霉素 青霉素G（ benzylpenicillin ， 苄青霉素） 钠盐或钾盐 溶于水不稳定、不耐热
唯一用于临床的天然青霉素。从青霉菌培养液中提得，其余为青霉素F、X、K及双氢。 以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定、抗菌作用强、毒性低。 侧链为苄基，药典称为苄青霉素，常用钾盐及钠盐 易溶于水，水溶液不稳定，需现用现配

8 体内过程 不宜口服、宜肌注、t1/2为0.5-1h 延长作用时间： 普鲁卡因青霉素 维持24h 苄星青霉素 维持15d 仅用于轻症或预防感染
1.口服易被胃酸及消化酶破坏，肌注吸收迅速完全 2.广泛分布于全身各部位， 两种长效制剂血药浓度低，仅用于轻症或预防感染

9 抗菌作用 1.G+ 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌 2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌
5.螺旋体：梅毒、放线杆菌 抗菌作用强，细菌繁殖期低浓度抑菌，高浓度杀菌。 把青霉素的抗菌谱编成顺口溜：“链葡螺放白肺炭（廉颇落荒白灰滩）”。通过说战国时期赵国名将廉颇诈败诱敌“落荒”逃到“白灰滩”一举歼敌的故事，就可以联想记忆起青霉素的抗菌谱包括溶血性链球菌、敏感的金葡菌、螺旋体、放线菌、白喉杆菌、肺炎球菌和炭疽杆菌等。

10 临床应用 1. 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎
敏感G＋/ G-球菌、 G＋杆菌、螺旋体感染首选药 1. 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热 2. G＋杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌 1.溶血性链球菌：咽炎、猩红热、扁桃体炎、败血症等 2.破伤风、白喉、炭疽杆菌所致感染与抗毒素同用

11 不良反应 过敏性休克症状： 防治： 呼吸困难、 1.询问过敏史 循环衰竭、 2.皮试>30min 中枢抑制 1. 过敏反应
3.初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试 4.避免饥饿时注射 5.用药后观察30min 6.用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药 1. 过敏反应 2.赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 3.其他神经毒性 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病） 大剂量iv 水、电解质紊乱 1.过敏反应 青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，以皮肤过敏反应（寻麻疹、药疹）和血清病样反应较多见，但并不严重，停药或服用H1受体阻断药可恢复。过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难、循环衰竭、中枢抑制。 例：青年男子，因感冒、上呼吸道感染来就诊。作青霉素皮试。 皮试20min后护士查看皮试结果。见皮丘大小没有改变，微红，周围皮肤正常。护士认为皮试结果阴性。 病人自述局部发痒，要求护士重新查看，护士再次查看后，仍认为阴性。 8:30pm 静脉点滴青霉素720万U，1h后病人自述有点胸闷，护士查看病人情况基本正常，点滴继续。 10:30pm 点滴完毕，病人仍自述胸闷，还有点头痛，并怀疑自己是青霉素过敏。护士向医生汇报，医生认为，病人情况基本正常，青霉素过敏为闪电式，可以排除，要求病人回家休息。 3:00am病人返回，自述胸闷、头痛厉害，医嘱:吸氧。 5:00am病人呼吸急促，面色苍白，口唇紫绀，自述头痛剧烈。医嘱:继续吸氧。 6:30am 病人神志不清。值班医生请专家会诊。查体:病人神志不清，呼吸不规则，血压测不到，诊断为脑水肿，原因待查。医嘱:甘露醇250mml快速点滴并对症处理。 10:20am 病人抢救无效死亡。 皮肤试验阴性的标准为:皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症状。其过敏反应以闪电式和皮疹多见，非闪电式和迟缓反应相对少见。护士对闪电式过敏反应局部皮肤变化，比较重视且熟练，但对青霉素非闪电式和迟缓反应所出现的痒感等自觉症状重视不够，没有认真倾听病人的主诉，错误判断为皮试阴性。对痒、刺、灼热、气喘、头痛、胸闷、瘙痒、腹痛、便血等症要引起警觉，避免误诊。 2.赫氏反应：大量病原体被杀死后释放致热原或形成免疫复合物所致

12 1.口服（耐酸）不耐酶类 青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林 抗菌作用 抗菌谱=青霉素 优点：耐酸，口服吸收好（60%）
抗菌作用 抗菌谱=青霉素 优点：耐酸，口服吸收好（60%） 临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防 过敏反应

13 2.耐酶青霉素 抗菌谱＝青霉素G, 抗菌活性<青霉素G 优点：耐酸、耐酶、可口服和注射 用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等
天然青霉素缺点：不能口服、不耐青霉素酶、耐药现象普遍、抗菌谱窄、过敏反应 改变青霉素化学结构的侧链，通过空间位置障碍作用保护内酰胺环 对革兰氏阳性菌作用不如青霉素G 甲氧西林－第一个耐酶青霉素，金葡菌对本药可显示出特殊耐药，一旦耐药，该菌株将对所有-内酰胺类耐药

14 3.广谱青霉素（耐酸不耐酶） 对G－杆菌作用较强，对球菌、G＋杆菌、螺旋体作用弱于青霉素G,对铜绿假单孢菌无效。 氨苄西林（氨苄青霉素）
阿莫西林（羟氨苄青霉素） 对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡 不良反应：二重感染 青霉素侧链苄基上的氢被氨基取代，使药物易透过胞壁脂多糖、磷脂层而破坏粘肽合成，发挥对革兰氏阴性菌的作用。对绿脓杆菌无效，不耐酶，用于敏感菌呼吸道、胃肠道、尿路感染及伤寒、副伤寒。

15 片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂
阿莫西林（葛兰素） 片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂 由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发，于1984年8月6日获FDA批准上市，其剂型有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂等。本品已连续13年保持其世界畅销药的地位，2000年位居全球最畅销药物中的第16名。 在全国14大城市典型医院购药金额中葛兰素史克公司的阿莫西林/克拉维酸钾占有六成以上的份额，其次为华北制药厂。 【抗菌谱】  革兰阳性菌：耐药金葡菌，溶血性链球菌，肺炎球菌，草绿色链球菌，破伤风杆菌，白喉杆菌，梭头芽孢杆菌，炭疽杆菌， 李司忒菌，肠球菌。  革兰阴性菌：淋病双球菌，伤寒杆菌，卡他球菌，流感杆菌，大肠杆菌，志贺氏痢疾杆菌，沙门氏菌，勾端螺旋体。  【适应症】  上述敏感细菌所致：呼吸系统、 泌尿系统、 胃肠道、胆道、 软组织、 五官科及妇产科感染  败血症、心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎及淋病等。

16 4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素 羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林 抗菌作用 1.对G－杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌 2.G+≤氨苄西林
3.不耐酶，对耐药金葡菌无效 临床应用：烧伤继发感染 尿路感染 +庆大 羧苄西林不耐酸，仅能注射

17 5. 抗G－杆菌青霉素 窄谱，对G－杆菌作用强，对G＋菌弱，对铜绿假单孢菌无效 与靶蛋白PBP2结合，使细菌变圆
美西林、替莫西林、匹美西林po 窄谱，对G－杆菌作用强，对G＋菌弱，对铜绿假单孢菌无效 与靶蛋白PBP2结合，使细菌变圆 抗革兰氏阳性菌作用弱于广谱青霉素，对革兰阴性杆菌作用强

18 第二节 头孢菌素类 优点： 抗菌谱>青霉素 抗菌活性>青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应<青霉素 较好药动学特点
为真菌培养液提取物，属半合成抗生素，活性基团也是内酰胺环，与青霉素有相似的理化性质、生物活性、作用机制和临床应用。 1.抗菌谱广：头孢类对耐青霉素的金葡菌有效，青霉素对耐头孢类的金葡菌无效。 3.基本化学结构和青霉素相似，但对酸和青霉素酶较稳定。 4. 过敏反应发生率较低，为青霉素的1/4。 5.良好的药动学特点，半衰期较长，生物利用度好，药品可口服。

19 头孢菌素分类 药 物 分类 头孢噻吩iv、头孢氨苄po 一 代 头孢拉啶 iv/po 二 代 头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po
药 物 分类 头孢噻吩iv、头孢氨苄po 一 代 头孢拉啶 iv/po 二 代 头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po 根据研发年代和作用分类 头孢噻吩－先锋1；头孢氨苄－先锋4；头孢唑啉－先锋5；头孢拉定－先锋6 头孢他啶－复达欣；头孢曲松－菌必治，罗氏芬； 头孢他啶、头孢曲松iv 头孢克肟po 三代 头孢匹罗、头孢吡肟iv 四代

20 【药理作用】 分 类 厌 氧 铜绿假 单胞菌 耐 酶 G+菌 G－ 菌 肾毒性 应用 +++ + +++ 一代 G＋菌感染 ++ ++ +
+++ 一代 G＋菌感染 ++ ++ + + ++ 二代 G-菌感染 重症耐药G-菌 + 三代 +++ ++ ++ ++ 三代耐 药感染 +++ 四代 +++ +++ +++ +++

21 【临床应用】 第一代： G＋ 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染 第二代：G- 菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染
第四代 对第三代耐药的感染 第三代价格昂贵，一般感染不应首选第三代头孢

22 头孢曲松（瑞士罗氏公司） 瑞士罗氏(Roche)公司创制的第三代头孢菌素,2000年在世界畅销药中列第43位(1999年排名第26位)。在国内处方药市场上，2000年头孢曲松占整个抗感染用药市场总额10.2%，居各抗感染药物之首。 上海三维与罗氏合资生产本品，商品名为“罗氏芬”。头孢曲松在国内医院的用量2000年比1999年增长近11.3%。

23 【不良反应】 与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：一二代较强 三代 二重感染 头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血
头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血 头痛、头晕、可逆性中毒性精神病 青霉素过敏者5-10％对头孢过敏 目前认为头孢菌素不需进行过敏试验，因为目前无任何国际公认的操作方法及判断标准。国内头孢菌素过敏试验法已写入教科书，皮试方法、结果观察及处理均同青霉素过敏试验。用药前应详细询问药物过敏史，对青霉素过敏者慎用头孢菌素。

24 第三节 非典型β-内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-β内酰胺类 β内酰胺酶抑制药
碳青霉烯类化学结构与青霉素相似，头霉素与氧头孢烯类与头孢菌素相似

25 碳青霉烯类 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染
泰能：亚胺培南/西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）美罗培南（美平） 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染 亚胺培南易被肾去氢肽酶水解失活。 美罗培南对脱氢酶稳定，不需配伍去氢肽酶抑制药

26 头霉素类 头孢西丁、头孢美唑 抗菌谱及抗菌活性= 第二代头孢菌素 对β-内酰胺酶高度稳定 一定抗厌氧菌作用
用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染

27 氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱及抗菌活性 = 第三代头孢 对β-内酰胺酶高度稳定 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血

28 单环-内酰胺类 窄谱，抗需氧G－菌（铜绿假单孢菌） 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G－需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染
氨曲南、卡卢莫南 窄谱，抗需氧G－菌（铜绿假单孢菌） 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G－需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染 对革兰阳性需氧菌和厌氧菌无效 严重感染与氨基糖苷类、头孢菌素、红霉素等联合用药

29 β-内酰胺酶抑制药 1. 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸＝安灭菌 替卡西林/克拉维酸＝泰门丁 2. 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦＝优力新
头孢哌酮/舒巴坦＝舒普深 氨苄西林/舒巴坦＝舒他西林 本身没有或只有较弱的抗菌活性，抑制β-内酰胺酶，从而保护β-内酰胺类抗生素活性，与后者联合应用，增强其药效。 对不产酶的细菌无增强效果。

30 氨基苷类抗生素

31 氨基苷类抗生素 aminoglycosides
由氨基醇环与氨基糖分子组成 来自链霉菌 链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单孢菌 庆大霉素、西索米星、小诺米星 人工半合成 阿米卡星、奈替米星

32 主要优点 抗需氧G(-)杆菌活性强 PAE明显 主要缺点 无抗厌氧菌活性 消化道不吸收 损伤肾功能和第八对脑神经

33 氨基苷类的共性 抗菌作用 需氧G（-）杆菌：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌等 氧依赖性抗生素跨膜转运系统
沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等 MRSA和MRSE 耐药菌:链球菌、肠球菌、厌氧菌 快速杀菌药 静止期 与内酰胺合用:协同作用

34 抗菌作用机制 抑制蛋白质合成的多个环节 1.抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成
2.选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放 4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻 破坏细菌细胞膜，增加其通透性

35 耐药性的产生机制 1.产生钝化酶：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.膜通透性改变 3.靶位的修饰改变 30S亚基

36 药代学 1.吸收 有机碱 极性及解离度大，肌注 2.分布 细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液高浓度积聚，不透过血脑屏障
3.代谢与排泄 不代谢，以原形经肾小球滤过

37 临床应用 敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染 严重感染：败血症 肺炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或 氟喹诺酮 局部用药
结核：链霉素、卡那霉素

38 不良反应 1.耳毒性 a.前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 b.耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋
奈替米星<庆大<链霉素 b.耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋 损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍 链霉素<妥布<奈替米星<庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用 耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂 抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪

39 2.肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞 强效利尿药 第一代头孢 万古霉素 顺铂 肾细胞 损伤机制： 轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿
药物 链霉素<奈替< 阿米<妥布<庆大 吞饮 溶酶体 强效利尿药 第一代头孢 万古霉素 顺铂 肾皮质、髓质细胞 积聚 溶酶体 肾细胞 损伤机制： Ca2+ 线粒体 细胞肿胀、坏死

40 3.神经肌肉接头阻滞 大剂量腹膜或胸膜 iv过快
心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭 与突触前膜Ca2+部位结合，阻止Ach释放，N2 拮抗：新斯的明和葡萄糖酸钙 镇静药、肌松药、全麻药 4.过敏反应 血管神经性水肿、皮疹、发热 新霉素 接触性皮炎 链霉素 严重的过敏性休克，必需皮试

41 链霉素 临床应用 抗G（-）和铜菌最小 1.鼠疫与土拉菌病的首选药 +四环素 2.+青霉素或氨苄西林 心内膜炎
1.鼠疫与土拉菌病的首选药 +四环素 2.+青霉素或氨苄西林 心内膜炎 3.+其他抗结核药 多重耐药 结核病 不良反应 1.耳毒性：前庭损害 2.过敏反应：过敏性休克 现用现配 肾毒性最小 3.神经肌肉接头阻滞

42 庆大霉素 临床应用 不良反应 1.多种G（-）杆菌感染首选药 沙雷菌属 2.+羧苄西林铜绿假单孢菌感染，不可混滴
4.口服:术前预防和术后感染 不良反应 1.耳毒性：前庭损害 2.肾毒性：较多见，多尿、蛋白尿 3.神经肌肉接头阻滞 过敏性休克偶见

43 妥布霉素（tobramycin） 对铜绿假单孢菌作用>庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效
+青霉素类或头孢菌素（抗铜菌者）：治疗铜绿假单孢菌的各类感染，如感染性心内膜炎 不良反应<庆大霉素

44 阿米卡星 卡那霉素 抗菌谱：最广 ，G（-） +金葡菌 优点：1.对钝化酶稳定 肠道G（-）和铜绿菌 首选药：其他氨基苷类耐药菌株引起的感染
2.与内酰胺合用 协同作用 +羧苄西林或头孢噻吩：粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染 耳毒性>庆大 肾毒性<庆大 卡那霉素 +其他抗结核药 对一线耐药的结核杆菌患者 肝昏迷或腹部术前准备

45 广谱抗生素 四环素类 氯霉素类

46 四环素类抗生素 基本母核：氢化骈四苯 分 类 天然品 金霉素、土霉素、四环素和地美环素 半合成品 多西环素、米诺环素
两性物质 酸中稳定，碱中易破坏

47 抗 菌 作 用 G（ + ）：葡萄球菌最高，肠球菌不敏感 G（ - ）：铜绿假单孢菌不敏感 厌氧菌: 拟杆菌、梭形杆菌、放线菌 作用弱
抗 菌 作 用 G（ + ）：葡萄球菌最高，肠球菌不敏感 G（ - ）：铜绿假单孢菌不敏感 厌氧菌: 拟杆菌、梭形杆菌、放线菌 作用弱 肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌 间接抑制阿米巴原虫 土霉素 对病毒与真菌无效

48 抗菌作用特点 活性强弱 米诺环素> 多西环素> 美他 地美> 四环素> 土霉素 土霉素 肠道阿米巴痢疾
米诺环素> 多西环素> 美他 地美> 四环素> 土霉素 土霉素 肠道阿米巴痢疾 金霉素 外用结膜炎、沙眼

49 抗菌机制 与细菌核糖体30S亚基A位特异结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制蛋白质合成
增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制 主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓度杀菌

50 耐药性机制 渐进 型 药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加 药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少 产生四环素类药物泵出基因，增加排出
渐进 型 药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加 药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少 产生四环素类药物泵出基因，增加排出 产生灭活酶

51 四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）
抗菌特点 G（ + ）<青霉素、头孢 G（ - ）<氨基糖苷、氯霉素

52 体内过程 1. 吸收:多西环素93% 、米诺环素100% ;含二、三价阳离子的药物（碱性药、H2受体阻断药）和食物妨碍吸收；
2. 分布广，沉积于骨及牙组织内，米诺环素进入血脑屏障 3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出 多西环素 肠道排泄,肝肠循环

53 临床应用 立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热 首选药： 衣原体感染：肺炎、鹦鹉热 多西环素或青霉素类
衣原体感染：肺炎、鹦鹉热 多西环素或青霉素类 支原体感染：非典型肺炎 多西环素或大环内酯 螺旋体感染：回归热 多西环素或青霉素类 首选：鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、Hp

54 不良反应 1.胃肠道反应 2.二重感染(菌群交替症):老幼和体质衰弱、抵抗力低，+糖皮质激素+抗肿瘤药的患者
①真菌病 (抗真菌药):口腔鹅口疮、肠炎 ②伪膜性肠炎:停药并口服万古霉素 3.影响骨、牙生长 孕妇、哺乳期妇女，8岁以下的儿童 4.肝肾毒性:长期大量口服或静脉给予 5.肝损伤或肾损伤、过敏反应:药热和皮疹

55 多西环素（doxycycline，强力霉素）
对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效 脂溶性大、肝肠循环显著，分布广 由肠道排泄（络合的无活性代谢产物） 取代四环素作为各种适应证的首选或次选药 肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染 其他感染：酒糟鼻、痤疮等 不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎 直立30min 光敏反应

56 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）
作用最强，吸收100% 四环素耐药的病菌仍敏感 脂溶性最大，组织渗透性好（中枢） 酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病 可逆性前庭反应：运动失调

57 氯霉素 chloramphenicol 体内过程 吸收：迅速完全，肌注易结块 分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌
代谢；与葡萄糖醛酸结合，经肾小管排出 肝药酶抑制剂

58 抗菌作用 G（+）< G（-） 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 分枝杆菌、病毒与真菌：无效 作用机制
与核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上的氨基酰tRNA 反应，从而抑制蛋白质合成 哺乳动物线粒体70S 大环内酯、林可霉素

59 临床应用 耐药菌诱发的严重感染：备选药 伤寒：选用 氟喹诺酮类或第三代头孢 立克次感染：斑疹伤寒、Q热 对四环素过敏者
+其他抗菌药：腹腔或盆腔感染 眼部细菌感染

60 不良反应 1.血液系统毒性 a.可逆性血细胞减少 b. 再生障碍性贫血 2.灰婴综合征（循环衰竭）：呼吸困难、皮肤发白和发绀 2~9d
3.其他：胃肠道反应和二重感染 、过敏反应、溶血性贫血

61 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药
人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药

62 喹诺酮类quinolones 母核：4-喹诺酮 发展简史 第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 G（-）
第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 G（-） 第三代 氟喹诺酮类合成 诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等

63 氟喹诺酮类的共同特性 构效关系 1.增强抗菌活性C6-氟 2.扩大抗菌谱 N1-环丙基，C7-哌嗪环 3.提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环
4.光敏反应 C8 –Cl/F 5.中枢神经系统毒性 C7-取代基+茶碱/NSAIDS

64 抗菌作用 广谱杀菌药 G（-）杆菌 铜绿假单孢菌 G（+）球菌，产酶金葡菌 厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体

65 作用机制 1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-) （-） DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-）
（+） DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-） （-） C D A B 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡

66 2.与拓扑异构酶IV G(+) 解环连

67 细菌耐药机制 ①DNA回旋酶改变， ②细菌细胞膜通透性改变 与其他抗菌药间无交叉耐药性

68 体内过程 1.吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子； 2.分布：广，可进入骨、关节、前列腺， 培氟、氧氟和环丙沙星 ：脑脊液
左氧氟沙星：细胞内 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）

69 三、临床应用 1.泌尿生殖系感染：环丙沙星 铜绿假单孢菌尿道炎首选、加替沙星、氧氟沙星和内酰胺 尿路感染、前列腺炎，淋病
2.呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌 氟喹诺酮类替代大环内酯

70 3. 胃肠感染： 志贺菌引起的菌痢，沙门菌引起的胃肠炎、伤寒等氟喹诺酮、头孢曲松
脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗

71 四、不良反应 1.胃肠反应： 2.中枢神经系统毒性：兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、+茶碱/NSAIDS
3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星） 4. 软骨损害 关节痛、关节水肿 5.肝肾损害 大剂量长期

72 1.诺氟沙星（norfloxacin 氟哌酸） 2.氧氟沙星（ofloxacin 氟嗪酸）
常用喹诺酮类药物 1.诺氟沙星（norfloxacin 氟哌酸） 敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染 2.氧氟沙星（ofloxacin 氟嗪酸） G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌； 厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 诱发跟腱炎和跟腱撕裂

73

74

75 3.环丙沙星（ciprofloxacin）环丙氟哌酸
体外抗菌活性为喹诺酮类中最强 其他抗菌药耐药的G（-）各种感染 诱发跟腱炎和跟腱撕裂老年人、运动员慎用 左氧氟沙星 不良反应低 洛美沙星：光敏反应 氟罗沙星：体内抗菌活性强 司氟沙星：体内抗菌活性强 莫西沙星：抗菌活性强，不良反应低

76 磺胺类药和磺胺增效药 基本结构：对氨基苯磺酰胺 优点：使用方便、性质稳定、价格低 甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性

77 1.全身性感染的磺胺药 口服易吸收 短效类<10h：磺胺异噁唑（SIZ） 中效类10-24h：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑（SMZ） 长效类>24h ：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 2.肠道感染的磺胺药 口服难吸收 柳氮磺胺吡啶（SASP） 3.外用磺胺药 磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）等

78 抗菌作用 广谱抑菌 G+菌和G-菌 抑制沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体 对支原体、螺旋体、立克次氏体无效；
TMP 抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效

79 作用机制 与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖 首剂加倍
TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成

80 TMP 乙胺嘧啶 甲氨蝶啶 二氢蝶啶 （—） 二氢叶酸 + 还原酶 四氢 二氢 L-谷氨酸 叶酸 叶酸 二氢蝶酸合成酶 + PABA 磺胺类
活化 PABA （—） 嘌呤 嘧啶 磺胺类 砜类 前体

81 不良反应 1.泌尿系统:结晶尿、血尿、管型尿 2.过敏反应:皮疹、发热 3.造血系统反应:溶血性贫血，粒细胞减少
4神经系统反应：头痛头晕、全身乏力 5其他：.恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用 ，TMP长期造成叶酸缺乏

82 临床应用 1.全身感染流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SD
SMZ+TMP：5:1泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病 2.肠道感染 SMZ菌痢 SASP 溃疡性结肠炎 3.局部感染 SD-Ag用于烧伤

83 硝基呋喃类 硝基咪唑类 作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性 呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵） 肠炎、菌痢、Hp
甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 抗菌谱：厌氧菌 特效:二重感染、消化性溃疡

84 第 四 十 章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

85 大环内酯类 macrolides 14元环 红霉素、 克拉霉素、罗红霉素 15元环 阿齐霉素 16元环 乙酰螺旋霉素、麦迪霉素

86 大环内酯的共性 抗菌作用 1.G（+）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G（-）：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌：
4.非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌 抑菌药

87 抗菌作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位,16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，阻碍蛋白质合成 结合位点与林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近

88 耐药机制 产生灭活酶： 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶 靶位改变： 甲基化 摄入减少外排增加

89 药代动力学 碱性抗生素 吸收：红霉素不耐酸op易破坏，克拉、阿奇稳定易吸收
分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇胆汁排泄

90 红霉素 erythromycin 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏
治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药

91 不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 3.过敏性药疹等 乳糖酸红霉素：5%葡萄糖稀释
依托红霉素 无味红霉素，耐酸 肝损害强： 琥乙红霉素 无味，耐酸 ，利君沙

92 克拉霉素（甲红霉素） 阿奇霉素 唯一15元环 抗G（+）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强 耐酸，po 不受进食影响,分布广
首过消除大 阿奇霉素 唯一15元环 G(-)>红霉素 po吸收快，分布广，t1/2 = 35~48h 最长 对某些细菌快速杀菌

93 林可霉素类抗生素 林可霉素、克林霉素 抗菌作用 1.G（+）需氧、G +/-厌氧菌 2.对各类厌氧菌有强大的抗菌作用 抗菌作用机制
耐药机制 交叉耐药

94 临床应用 体内过程 吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收， 分布：广，在骨组织中浓度尤高 肝脏代谢 克林在肠道抑菌作用可持续5d
1.首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染 2.厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染 3.需氧G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等

95 不良反应 1.胃肠道反应 2.严重的伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗 3.过敏反应
2.严重的伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗 3.过敏反应 4.黄疸、肝损害

96 多肽类抗生素 抗菌作用 抗菌作用机制 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（壁霉素） 1. G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE有强大的抗菌作用
2.厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌 抗菌作用机制 与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成 繁殖期快速杀菌

97 体内过程 临床应用 1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜iv替考拉t1/247h 2.分布：广，可透过胎盘 3.肾脏排泄
1.严重G（+）菌感染: MRSA、MRSE和肠球菌感染 2.对内酰胺类过敏者的严重感染 3. 伪膜性肠炎和消化道感染 po

98 不良反应 1.耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常 2.肾毒性 肾小管损伤 (氨基糖苷类)
1.耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常 2.肾毒性 肾小管损伤 (氨基糖苷类) 3.过敏反应 斑块丘疹、iv万古霉素引起“红人综合征”

99 多粘菌素类 多粘菌素B、E、M 抗菌作用 抗菌作用机制 某些G（-）杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等
2.影响核质和核糖体功能 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性

100 临床应用 1.铜绿假单孢菌感染 败血症、泌尿道感染 2.G（-）：其他抗菌药耐药或疗效不佳的感染
3.局部应用 五官、皮肤、粘膜感染及烧伤创面铜绿假单孢菌感染 4.PO：肠道术前消毒及大肠杆菌性肠炎和菌痢

101 不良反应 毒性大 1.肾毒性：22.2% 蛋白尿、血尿 2.神经毒性：眩晕、乏力、共济失调、神经肌肉阻滞（人工呼吸抢救） 3.过敏反应