有机酸血症.

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1 有机酸血症

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3 总结

4 疾病特征(I) 术语“有机酸血症”或“有机酸尿症”（OA）适用于一组疾病，以尿中非氨基有机酸的排泄为特点
大多数有机酸血症是由氨基酸分解代谢的特定步骤功能障碍导致，通常是缺乏酶的活性的结果 大多数典型有机酸病症是支链氨基酸或赖氨酸异常氨基酸的分解代谢导致的。 患有机酸尿症（OA）的新生儿通常在出生时和出生后最初几天是正常的。 通常的临床表现是中毒性脑病包括呕吐、拒食、神经系统症状如癫痫发作和异常音，嗜睡发展到昏迷。 在出生前十天诊断和治疗能改善预后。 在年龄较大的儿童或青少年，有机酸尿症的不同形式可以表现为智力功能缺失、共济失调或其他局灶性神经系统体征、Reye综合征、复发性酮症酸中毒或精神症状。

5 疾病特征(II) 有机酸血症包括: 枫糖尿病(MSUD), 丙酸血症, 甲基丙二酸血症(MMA), 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症,
异戊酸血症, 生物素反应迟钝3 - 甲基巴豆酰-CoA羧化酶缺乏症, 3 - 羟基-3 - 甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）裂解酶缺乏症, 酮硫解酶缺乏症, 戊二酸血症 I型 (GA I).

6 诊断/检测(I) 临床实验室检查结果表明有机血症包括
酸中毒, 酮症, 高氨血症, 肝功能异常, 低血糖, 中性粒细胞减少. 有机酸血症的一线诊断是使用气相色谱与质谱联合（GC / MS）利用毛细管柱进行尿有机酸分析。 在失代偿急性期尿有机酸几乎都异常的，但是，在患病者不处于急性期时某些疾病的诊断分析物可能检测出少量或几乎检测不到。

7 诊断/检测(II) 根据具体疾病，血浆氨基酸分析使用定量的方法如柱色谱法、高效液相色谱法（HPLC）或GC/MS都是有帮助的
血浆或血清酰基肉碱也可以提供一个快速的诊断线索。 尿酰基肉碱谱较为复杂，解释困难。 验证性测试包括淋巴细胞或培养的成纤维细胞缺乏酶活性的测定和/或分子遗传检测。

8 治疗 对症治疗: 治疗的目的是恢复生化和生理动态平衡。 新生儿根据具体的生化损伤、代谢的位置和有毒化合物的作用需要紧急诊断和治疗。
治疗策略包括: 前体氨基酸饮食限制 使用辅助（L-肉碱）药物 (a)处清除有毒代谢产物: (b) 增加缺乏酶的活性。

9 治疗 密切监测生长、发育、生化指标是至关重要的。 分解代谢应激（例如从呕吐、腹泻、发热性疾病和进食减少）所造成的失代偿需要及时和积极的干预。
在少数患病者已成功进行了肝移植。 代谢应激时有机酸血症女性的产后监测是重要的。

10 遗传咨询 本文考虑的有机酸血症是是以常染色体隐性方式遗传的。
受孕时，先证者每一个同胞都有25％的患病几率， 50％的机会成为一名无症状携带者，以及25％几率既没患病也不是携带者。 如果已知家族致病突变，高危家庭成员进行携带检测 因疾病风险增加妊娠者进行产前诊断，可能包括羊水中的分析物测定，酶活性的测定，或通过绒毛膜绒毛取样（CVS）或羊膜穿刺术获得的细胞中分子遗传学检测

11 定义(I) 术语“有机酸血症”或“有机二酸尿症”（OA）适用于疾病的不同群体，特点是尿中非氨基有机酸分泌。 有机酸血症有许多临床相似之处。
大多数有机酸血症是由氨基酸分解代谢的具体步骤功能障碍造成的，而通常是在该步骤中缺乏酶活性的结果。病理生理学是由患病路径的前体积累和产物不足造成的。 积累前体本身是有毒的或代谢产生有毒的化合物。这些疾病的病理生理学是脑、肝、肾、胰腺、视网膜和其他器官小分子毒性的结果。 这些分子的一些如戊二酸的代谢产物，被看做是兴奋性神经元并可能影响N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。

12 定义(II) 丙酸和甲基丙二酸血症者组织测量呼吸链缺陷表明，继发性线粒体损伤在一些患病者的器官损伤发挥着重要作用。
在枫糖尿症（MSUD），认为亮氨酸对神经元有害，但在某些情况下，高浓度的亮氨酸与脑损伤无关。 此外，由于氨基酸的分解代谢为其他细胞的过程提供能量，代谢危机时的能源缺乏可能产生临床综合征。 辅酶A衍生物形成肉碱复杂，肉碱缺乏症可能发展并导致动态失衡。

13 临床表现

14 症状 (I) 患有有机酸血症（OA）新生儿通常在出生时和出生后最初几天正常。
常见的临床表现是中毒性脑病包括呕吐、拒食、神经系统症状如癫痫发作和异常音，嗜睡发展到昏迷。 不明显的临床表现最初可能是由于败血症、哺乳不良或新生儿窒息。 在出生的前十天诊断能改善预后。 几种稀少有机酸血症的神经症状无氨血症和酸中毒的生化结果，然而，这些疾病有有机酸的独特特征。它们包括： 3 - 甲基戊烯二酸脱氢酶缺乏症引起的4 - 羟基丙二酸尿症、D-2-羟基戊二酸尿症、3 - 甲基戊烯二酸尿症和丙二酸尿症。

15 症状 (II) 甲基丙二酸尿症， cblC变异可出现发育迟缓、轻微畸形和无酸中毒肌张力低下。
迟发型3 - 甲基巴豆羧化酶缺乏症可以表现为发育迟缓而无雷氏样综合征，此与早发性形式相反。 在年龄较大的儿童或青少年，有机酸尿症的不同形式可以表现为智力功能缺失、共济失调或其他局灶性神经系统体征、Reye综合征、复发性酮症酸中毒或精神症状。 有机酸尿症已有多种MRI异常，其中包括戊二酸血症Ⅰ型（GAⅠ）独特的基底节病变、枫糖尿症（枫糖尿症）白质改变及在甲基丙二酸血症苍白球的异常。 大头畸形在GA I常见。

16 临床过程 即使有适当的管理，有机酸血症者有更高感染的风险和胰腺炎的发生率较高，这可能是致命性的。
甲基丙二酸血症与肾功能衰竭的几率增高有关，甲基丙二酸血症的cbLC变异与色素性视网膜病变和早发性形式发育预后较差有关。

17 诊断-实验室检查: 酸中毒。血清碳酸氢盐低于: 酮症 高氨血症。等离子氨浓度超出​​实验室测试参考范围，根据患病者年龄通常大于:
月龄不到1个月22 mmol/L 新生儿17 mmol/L 酮症 酮或Acetest®片（埃姆斯）阳性（不是痕迹）尿试纸，可以检测乙酰乙酸和丙酮 或 尿液有机酸包括多余的β-羟丁酸和乙酰乙酸，均是实验室的规范测试定义的 高氨血症。等离子氨浓度超出​​实验室测试参考范围，根据患病者年龄通常大于: 新生儿150 µg/dL 月龄小于1月的婴儿70 µg/dL 大龄儿童和成人35-50 µg/dL

18 诊断-实验室检查: 肝功能检查异常 低血糖。血糖低于:
足月儿和早产儿40 mg/dL 儿童60 mg/dL 16岁以上76 mg/dL 中性粒细胞减少。中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1500/mm3。总白细胞计数根据年龄变化，需要考虑当地实验室参考范围。

19 异常氨基酸分解代谢引起有机酸血症的临床表现
疾病 明显特征 酮症 酸中毒 其他 枫糖尿症(MSUD)1 X 枫糖浆的气味 丙酸血症2 中性粒细胞减少 甲基丙二酸血症(MMA) 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症, cblC型 极少 呕吐，拒食，神经系统症状 异戊酸血症1 脚汗味 生物素反应迟钝3 - 甲基巴豆酰-CoA羧化酶缺乏症 低血糖 3 - 羟基-3 - 甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）裂解酶缺乏症 Reye综合征，低血糖 酮硫解酶缺乏症（线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症） 戊二酸血症Ⅰ型(GA I) 基底神经节损伤的运动障碍 1 枫糖尿症和异戊酸血症，尿、汗液甚至患者房间独特的气味提示诊断。 2 丙酸血症病程早期可能出现单纯的高氨血症。

20 新生儿筛查测试 随着使用串联质谱诊断有机酸血症扩大新生儿筛查的增加，可能会使易感者得到更早的诊断。大多数国家现在进行新生儿筛查试验多达30项先天性异常代谢包括有机酸血症。 这些试验是筛选性试验，诊断必须通过一个独立的气相色谱与质谱联用法（GC / MS）分析尿有机酸得到证实, 及当需要的话可采用其它适当的测试。

21 气相色谱/质谱法(GC/MS) (I) 气相色谱/质谱法（GC / MS）。有机酸血症的一线诊断是通过GC / MS，利用毛细管柱分析尿有机酸。有机酸可以在任何生理液体进行测量。然而，最有效的是在尿液中识别有机酸（这些疾病信号），因为半定量方法可能无法识别血浆中的重要化合物。在尿液中发现的有机酸为所涉及的具体途径提供高度嫌疑。 在特殊情况下，使用这样的技术如稳定同位素稀释定量的方法可以给予特定的有机酸定量，如甲基丙二酸。一旦过量，一些积累的有机酸辅酶A衍生物与肉碱或甘氨酸共轭，因此，血浆酰基肉碱评估和尿酰甘氨酸定量对明确具体的诊断有帮助。

22 气相色谱/质谱法(GC/MS) (II) 尿有机酸谱在失代偿的急性期几乎总是异常的。然而，在一些疾病在非急性期时的诊断分析物检测可能少量存在或几乎不存在。因此，重要的是在疾病的急性期得到尿样，即使样品需要冷冻并储存直至测试。 许多实验室检查通过GC / MS分析尿有机酸难以执行和/或解释，重要的是生化基因检测应该在有经验的实验室中进行，由受过训练的生化遗传学专家来解释。

23 鉴别诊断

24 鉴别诊断(I) 有机酸尿症。几个不属于原发性有机酸代谢障碍的疾病，有典型尿有机酸谱特征，建议予恰当诊断
甲瓦龙酸尿症，胆固醇合成的异常，表现为在尿中有甲羟戊酸 戊二酸血症2型（GA II，EMA-己二酸尿症），脂肪酸氧化障碍，尿中多种有机酸浓度异常。这些有机酸包括乙基丙二酸、戊二酸、二羧酸及中链二羧酸的甘氨酸偶联物。 脂肪酰基辅酶A-甘氨酸偶联物（脂肪酸的氧化不完全信号）可在尿液的GC / MS分析进行鉴别，并作为诊断MCAD缺陷和其他脂肪酸氧化和运输疾病的信号。 生物素酶缺乏症，生物素再循环障碍，导致一些不常见有机酸包括3 - 羟基异戊酸、3 - 甲基巴豆、3 - 羟基、甲基柠檬酸、3 - 羟基丁酸和乙酰乙酸在尿中排泄。丙酰基甘氨酸和甲基巴豆酰甘氨酸也可以在尿中看到。 紊乱氧化磷酸化的线粒体疾病常常表现出在尿中有异常有机酸包括乳酸和3 - 甲基戊烯二酸、2 - 羟基、3 - 羟基、2 - 甲基-3 - 羟基丁酸和乙基丙酸。

25 鉴别诊断(II) 酸中毒。鉴别诊断包括酸中毒的各种原因，包括肾小管酸中毒、遗传性乳酸和丙酮酸的代谢疾病、和氧化磷酸化代谢紊乱。三羧酸循环的紊乱也可引起神经系统症状，通常伴有尿特定有机酸升高的代谢性酸中毒。延胡索酸酶缺乏症（富马酸盐）和2 - 酮戊二酸脱氢酶缺乏症（2 - 酮戊二酸）是其中两个例子。 非遗传情况如休克和败血症，也可导致酸中毒。 高氨血症。编码谷氨酸脱氢酶的基因突变引起的尿素循环障碍、高氨血症-低血糖综合征病症需要考虑，虽然尿有机酸谱最可能是有机酸疾病的诊断。在尿素循环障碍OTC缺乏症，以及其他循环后期障碍中，乳清酸可在尿液中有机酸谱中被检出。 发育迟缓。不伴有酸中毒或高氨血症的其他神经系统发育迟缓的鉴别诊断是个长期过程。当这些症状出现时，怀疑的高指标要求谨记有机酸血症。

26 流行病学 虽然患病者中有机酸尿症罕见，但有机酸代谢疾病绝对量不少。100个以上先天性代谢异常，其中有许多是有机酸血症，发病在新生儿期，新生儿发病率约1:1000。

27 9566高风险患者检出182例有机酸尿症 疾病 人数 % 甲基丙二酸尿症 116 63.7 丙二酸尿症 16 8.8 多种羧化酶缺乏症 15 8.2 戊二酸尿症1型 11 6.0 7 3.8 枫糖尿病 5 2.7 羟脯氨酸血症 3 1.6 酮硫解酶缺乏症 异戊酸尿症 甲基巴豆辅酶A羧化酶缺乏症 2 1.1 尿黑酸症 1 0.5 Yanling Yang et al. Ann Acad Med Singapore 2008;37(Suppl 3):120-2

28 病因

29 遗传原因 大多数典型有机酸病症是由支链氨基酸或赖氨酸异常氨基酸的分解代谢导致的

30 (I)异常氨基酸分解代谢引起的有机酸血症代谢结果
疾病 患病氨基酸途径（S） 酶 GC / MS诊断分析物1和氨基酸定量分析 枫糖尿症(MSUD) 亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸 支链酮酸脱氢酶 尿支链酮酸和羟酸 血浆别异亮氨酸 丙酸血症 异亮氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，苏氨酸 丙酰辅酶A羧化酶 尿丙酸、3 - 羟基丙酸、甲基柠檬酸、丙酰基甘氨酸 血中丙酰肉碱、甘氨酸增加 甲基丙二酸血症(MMA) 甲基丙二辅酶A变位酶 血和尿甲基丙二酸 尿丙酸、3 - 羟基丙酸、甲基柠檬酸 血液酰基肉碱、甘氨酸增加 甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblC型 MMACHC蛋白质 血和尿甲基丙二酸 血浆总同型半胱氨酸 1.气相色谱/质谱法

31 (II)异常氨基酸分解代谢引起的有机酸血症代谢结果
疾病 患病氨基酸途径（S） 酶 GC / MS诊断分析物1和氨基酸定量分析 异戊酸血症 亮氨酸 异戊酰辅酶A脱氢酶 尿3-OH异戊酸、异戊酰基甘氨酸 生物素反应迟钝3 - 甲基巴豆酰-CoA羧化酶缺乏症 3 - 甲基巴豆酰-CoA羧化酶 尿3 - 羟基异戊酸，3 - 甲基巴豆甘氨酸 3 - 羟基-3 - 甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）裂解酶缺乏症 HMG-CoA裂解酶 尿3-OH-3-甲基戊二酸，3 - 甲基戊烯二酸酯，3 - 羟基 - 戊酸，3 - 甲基戊二 酮硫解酶缺乏症 异亮氨酸 线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶 尿2 - 甲基-3 - 羟基丁酸，2 - 甲基乙酰乙酸，甲基巴豆酰甘氨酸 戊二酸血症Ⅰ型(GA I) 赖氨酸，羟赖氨酸，色氨酸 戊二酰辅酶A脱氢酶 尿戊二酸，3 - 羟基戊二酸 血液戊二酰肉碱 1气相色谱/质谱法

32 诊断策略 确定有机酸血症的具体原因对明确预后、适当的治疗以及遗传咨询很重要。
家族史。虽然先证者同胞新生儿死亡的家族史应及时考虑有机血症，阴性家族史并不排除这种可能性。 血浆氨基酸分析。根据具体疾病，因为在血浆氨基酸浓度的特定异常可以为识别紊乱的途径提供重要线索，故血浆氨基酸分析是有帮助的 。 检测酶活性。特定的分析物检测缩小了诊断的可能性，在细胞或培养的成纤维细胞缺乏酶的活性测定可以作为确诊试验。对于许多路径，没有单一的酶测定可确立诊断。对于其他路径，需要进行如互补研究等检查。 分子遗传学检测。分子遗传学检测可用于确定一些患病者的诊断

33 治疗

34 对症治疗 许多有机酸血症的应对处理，尤其是在新生儿，早期诊断和及时治疗对良好的预后是必不可少的。治疗的目的是恢复生化和生理平衡。虽然治疗方法原则上类似，但还要根据具体生化损伤、代谢块的位置和有毒化合物的效果考虑治疗。治疗策略包括以下内容: 前体氨基酸饮食限制 使用的辅助药物: 清除有毒的代谢产物（L-肉碱） 增加缺乏酶的活性

35 饮食 对于每个疾病来说使用特定的代谢食物（婴儿食品）限制特定前体氨基酸是治疗的一个重要部分，因为它采用限制蛋白质的饮食方式提供了必需的氨基酸。 抑制分解代谢的足够热量被提供作为碳水化合物和脂肪，必须提供相应的蛋白质支持合成代谢。胃肠道疾病或手术过程中已经使用完全胃肠外营养，但必须注意监控生化指标。

36 辅助药物清除有毒的代谢产物 例子包括使用硫胺素治疗硫胺素反应性枫糖尿症和羟钴胺（但通常不是氰钴胺）治疗甲基丙二酸血症
对于丙酸代谢的紊乱，未吸收的抗生素间歇给药可以通过肠道细菌减少丙酸生产。

37 长期的医疗护理 持续的医疗护理需要知识渊博的营养学家和医生的支持。密切监测生长、发育、生化指标是重要的。有机酸血症的长期预后良好。然而，因为患OA个体身体衰弱，适当的治疗并不能保证有一个好的结果。 失代偿的频繁发作对中枢神经系统可能是毁灭性的。任何来源分解代谢应激如呕吐、腹泻、发热性疾病和降低口腔摄入可导致失代偿，这就需要及时积极的干预。在急性失代偿，治疗策略目标是通过限制摄入消除有毒的氨基酸前体，并使用辅助措施，如血液透析。在急性失代偿，重症监护的支持往往是必需的，可能需要纠正酸中毒，仔细密切生化监控至关重要。

38 长期的医疗护理 戊二酸血症I型（GAⅠ）的失代偿首次发作通常导致基底神经节严重损坏及相应的运动障碍。早期诊断与失代偿的积极预防可以防止这种损害。病理生理学可能涉及到急性纹状体坏死；提倡急性病的管理以卒中样损伤和脑能量不足的模型为基础。 早期诊断枫糖尿症（枫糖尿症）对结果有重大影响。 cblC型甲基丙二酸血症治疗效果不好，即使早期就进行治疗。羟钴胺素治疗迟发型cblC效果好于早发型cblC 。

39 怀孕 通过细致的代谢管理，异戊酸血症、枫糖尿症、丙酸血症、甲基丙二酸血症和线粒体的β-酮硫解酶缺乏症女性已成功受孕，对母亲或胎儿无明显的不良后果。 对于有特殊代谢压力的母亲实行产后密切监测至关重要。婴儿患病的可能性很低，甚至在新生儿筛查结果可用之前，可以轻松完成简单的新陈代谢测试并安抚焦急的父母。