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遗传学检测与1型糖尿病的预防 Janice S. Dorman，博士 9－4－2001 译者Dxyer:lone_king
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1型糖尿病 ＊儿童最常见的慢性疾病之一 －患病率：PA，Allegheny县为~2/1000
＊匹兹堡大学自1979年就开始对I型糖尿病进行流行病学研究 －Dr.Allan Drash 与Dr. Lewis Kuller
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PA，Allegheny县1型糖尿病发病率
WM: NWM: WF: NWF: 年龄
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PA，Allegheny县1型糖尿病发病率
1-3月 4-6月 7-9月 10-12月 季节
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PA，Allegheny县1型糖尿病发病率
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Incidence per 100000 a year:每年每百万发病率
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全球I型糖尿病发病率
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特异性环境危险因素 ＊病例－对照研究－存在矛盾 ＊可能的危险因素 －婴儿饮食或缺乏母乳喂养 －儿童饮食 －病毒（可能子宫内就已暴露） －激素 －应激状态 ＊可能发挥启动或促进发病的作用
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遗传性危险因素的证据 ＊受累个体的一级亲属患病危险性增加 ＊单卵双生子患病一致率达20%－50% ＊近年来通过广泛的基因组扫描已发现15个以上的潜在疾病易感基因 ＊在所有群体中均发现与HLA的II类基因的等位基因相关
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图5. DQA1与DQB1基因的特异性产物组成DQ抗原
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HLA-肽-TCR三元复合物 TCR 肽段 β1区 α1区 HLA β2区 α2区 免疫球蛋白同源性折叠
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I型糖尿病基因组扫描 *候选基因 *潜在的候选基因 *非候选基因
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I 型糖尿病连锁分析 *控制HLA效应的必要性 *对不带有高度危险性的HLA单倍型的患者而言，某些基因仍具有易感性 *非模型依赖性统计方法的必要性 *性别、亲源效应及环境危险因素对发病的影响 *可能表型不合适
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I型糖尿病基因组扫描 *候选基因 *可能的候选基因 *非候选基因 第6号染色体 第2号染色体
HOX8, IL-1 family:HOX8，IL-1家族 *候选基因 *可能的候选基因 *非候选基因
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自身免疫性疾病基因组扫描 易感基因-I型糖尿病 易感基因-其它疾病 Ankylosing spondylits:强直性脊柱炎
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WHO DiaMond分子流行病研究 *已评价HLA DQ 最好的单个遗传标记 *待评价的其它基因 IDDM1 HLA DR，DP IDDM2 INS-VNTR IDDM12 CTLA4 其它 VDR，HLA I 类基因
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儿童糖尿病WHO多国合作项目(DiaMond)
全世界发病率监测
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WHO糖尿病登记、研究与训练合作中心 Ron LaPorte, Ph.D. 疾病的监测与长途通讯 Jan Dorman. Ph.D. 分子流行病学 匹兹堡大学
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WHO DiaMond分子流行病研究 *假说 I型糖尿病地区间发病率的差异反映群体中易感基因频率的差异 *20多个国家参与 *集中研究2条、1条或0条高危易感HLA-DQ单倍型(SS，SP，PP)
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WHO DiaMond分子流行病研究子项目
发病率 高 中 低
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群体 SS SP PP 白种人† 15.9 4.0 1.0* 非裔美国人† 44.8 7.3 亚洲人‡ 10.7 3.6 亲属患病危险性升高
†Allegheny县，PA和 Jefferson县，AL ‡日本Hokkaido和韩国首尔
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群体 SS SP PP 白种人† 2.6% 0.7% 0.2% 非裔美国人† 3.1% 0.5% 0.1% 亚洲人‡ 0.02%
患者30岁时的累积风险率 群体 SS SP PP 白种人† 2.6% 0.7% 0.2% 非裔美国人† 3.1% 0.5% 0.1% 亚洲人‡ 0.02% †Allegheny县，PA和 Jefferson县，AL ‡日本Hokkaido和韩国首尔
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群体 SS SS或SP 白种人† 36.2% 66.6% 非裔美国人† 43.5% 74.9% 亚洲人‡ 18.8% 53.3%
群体分配分数 群体 SS SS或SP 白种人† 36.2% 66.6% 非裔美国人† 43.5% 74.9% 亚洲人‡ 18.8% 53.3% †Allegheny县，PA和 Jefferson县，AL ‡日本Hokkaido和韩国首尔
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这些资料表明什么？ *基因型为SS和SP(与PP相关) 的个体患病危险性升高，有明显的剂量反应。 *高中度发病率国家SS个体的累积危险率达3%-6%(一级亲属)
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这些资料可表明什么？ *不同群体中， HLA-DQ高危险性基因型可解释19%-43%的I型糖尿病； *约有50 % 患者不可用HLA-DQ高危险性基因型来解释。
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*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年 *群体总患病危险率增加0.8%
基因与环境的相互作用(芬兰) *环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年 *群体总患病危险率增加0.8% Baseline:基线水平 After Exposure:暴露后水平
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*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年 *群体总患病危险率增加10%
基因与环境的相互作用(中国) *环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年 *群体总患病危险率增加10% Baseline:基线水平 After Exposure:暴露后水平
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中国I型糖尿病分子流行病学 *造成中国总体发病率较低而患病危险率变异较大的因素是什么？ -发病异质性 -易感基因 -环境危险因素 *基于DiaMond 登记网络的项目 *分子流行病学模型研究
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发病率(每100,000)
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中国I型糖尿病分子流行病学 *1999年完成资料收集 -Dr, Yang Ze *296例患者，528例对照；18个中心 *分子分析-北京
-HLA DRB1，DQB1分型 *血清学分析-匹兹堡 -GAD，IA-2，TPOAb,TGAb,C肽 *环境资料-匹兹堡 -营养，感染，污染 Dr.Elsa Strotmeyer学位论文
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