人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs

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1 人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs

2 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药 甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类

3 喹诺酮类抗菌药 概 述 第一代： 60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱 毒性大，已淘汰。 第二代： 70年代初 吡哌酸：强于第一代
概 述 第一代： 60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱 毒性大，已淘汰。 第二代： 70年代初 吡哌酸：强于第一代 仅用尿道、肠道感染。

4 喹诺酮类抗菌药 概 述 第三代： 年后 氟喹诺酮类：口服吸收好 广谱，杀菌强， 与其他药无交叉耐药， 不良反应少。

5 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
R 构效关系 X N 8 1 2 7 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 6 3 COOH 5 4 O

6 构效关系 抗菌活性↑5-100倍； 与Gyrase的亲和性↑2-17倍; 如全部氟喹诺酮类。 抗菌活性↑； 对衣原体、支原体作用↑,
如环丙沙星等 环丙基 光敏反应↑ 甲基 哌嗪环 甲氧基 ↓ F 抗铜绿、金葡↑, 如诺氟,环丙 哌嗪环 X N 2 口服F↑,穿透力↑, 如氧氟沙星。 8 1 7 脂溶性、口服F、t1/2、 抗菌谱及抗菌活性↑， 如洛美沙星、氟罗沙星。 3 6 光敏反应↓, 如莫西沙星 COOH F 4 5 O

7 抗菌作用 抗菌谱广，杀菌。 抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。
部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效

8 作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。
（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

9 G(-) 与DNA回旋酶A亚基结合 DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-）
形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-） 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 C D A B 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡

10 作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。
（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

11 G(+) 拓扑异构酶IV （-） 喹诺酮类药物

12 作用机制 （1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。
（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有解环连活性。 （3）改变细胞壁糖肽的构成 （4）诱导DNA的SOS修复：DNA的错误复制

13 问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
? 问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。

14 耐药性 交叉耐药。 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。 耐药机制 细菌DNA回旋酶染色体突变 膜结构改变，通透性降低

15 临床应用 1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤
1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤 3、呼吸道感染 肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。 5、铜绿假单胞菌感染：氧氟、左氧氟、环丙 6、其他 骨髓炎、关节感染 7、五官科感染、伤口感染 8、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）

16 不良反应 1、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性 3、皮肤反应和光敏反应 4、软骨损害

17 常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸） 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】
抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。

18 环丙沙星（环丙氟哌酸） 1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强。
2、体外对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。 3. 但对厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。 4.口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。

19 氧氟沙星（氟嗪酸） 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高
抗菌活性强，对G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSA） G-菌包括铜绿假单胞菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。 治疗敏感菌所致的各种感染。

20 左氧氟沙星 洛美沙星 为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%） 特点：
1、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 2、对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同； 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。

21 氟罗沙星 特点： 1、广谱、高效、长效； 2 、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。

22 磺胺类抗菌药 分 类 用于全身性感染的磺胺药 ：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2) ：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)
分 类 用于全身性感染的磺胺药 短效类 ：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2) 中效类 ：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 长效类 ：磺胺多辛 用于肠道感染的磺胺药 ：柳氮磺吡啶(SASP) 外用的磺胺药 ：磺胺米隆(SML) 、磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na)

23 磺胺类抗菌药 来自染料的抗生素，对链球菌有强大的抑菌效果，由德国科学家多马克发现
获1939年诺贝尔奖，并因之被软禁8年，1947年获得补授。

24 抗菌谱 1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。 2、 G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。
3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。

25 抗菌机制 (-) (-) TMP 磺胺类 二氢蝶啶 L谷氨酸 四氢叶酸 二氢叶酸 COOH NH2 NH2 SO2NH2 PABA
阻断细菌二氢叶酸合成酶,抑制叶酸合成 二氢蝶啶 L谷氨酸 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸还原酶 (-) (-) COOH NH2 SO2NH2 NH2 TMP PABA (人及动物) 外源性叶酸 磺胺类

26 临床应用 泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。 2. 流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素)。
3. 呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎 SMZ+TMP（复方新诺明）。 4. 伤寒、菌痢：SMZ+TMP

27 5. 皮肤、粘膜局部感染： 丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈—PO SD、SMZ。 创面感染（含烧伤）—SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。 结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。

28 不良反应及禁忌症 1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。 预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。
2、过敏反应 3、抑制造血 4、神经系统反应 5、消化道反应 碱化尿液的药物(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)可增加磺胺药在尿中的溶解度，减少结晶尿的形成和对肾脏的刺激性，但同时也影响了磺胺药的吸收，降低了其药效。所以，除了磺胺噻唑、磺胺嘧啶及其乙酰化物外，一般慎与碱化尿液的药物合用。

29 常用磺胺类药物 1. 用于全身感染的磺胺药 磺胺嘧啶（SD）
中效，t1/ h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。 应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。

30 磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明） 中效，t1/ h，与TMP组成复方新诺明。 应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。 磺胺异恶唑(SIZ) 短效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶 。 应用：用于泌尿道感染 长效类磺胺：容易过敏很少使用。

31 2.用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高， 治疗肠道感染，如肠炎等。 3.外用磺胺药 甲磺米隆（SML）：对铜绿假单胞菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对铜绿假单胞菌、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。

32 其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂） 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ；
抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。 t1/ h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。

33 抗菌机制 (-) (-) TMP 磺胺类 二氢蝶啶 L谷氨酸 四氢叶酸 二氢叶酸 COOH NH2 NH2 SO2NH2 PABA
对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用. 二氢蝶啶 L谷氨酸 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸还原酶 (-) (-) COOH NH2 SO2NH2 NH2 TMP PABA (人及动物) 外源性叶酸 磺胺类 33

34 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 药动学： 口服吸收迅速而完全，2～3h内达有效血药浓度，一次给药可维持12h，t1/2为8h。
经肝代谢，约70％的药物以原形自肾中排出，还可通过唾液、乳汁、精液及阴道分泌物排出，结肠内浓度偏低。

35 作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌
硝基咪唑类 作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌 甲硝唑(灭滴灵) 药理作用： 1、抗厌氧菌作用 2、抗阿米巴原虫 3、抗滴虫作用 4、抗贾第鞭毛虫作用

36 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 临床应用： 1. 阿米巴病 首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。
1. 阿米巴病 首选药 急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。 因其在肠内浓度低，故单用甲硝唑治疗阿米巴痢疾，复发率高，须用抗肠腔内药物继续治疗。治疗肠外阿米巴病，与氯喹交替使用效果更好。

37 硝基咪唑类 甲硝唑(灭滴灵) 2. 治疗滴虫病的首选药 应用治疗量对阴道正常菌群无影响 3.厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外
3.厌氧菌感染 口腔、产后盆腔、腹腔感染及肠外 科手术感染以及由此引发的败血症。 4. 治疗贾第鞭毛虫病 目前最有效药物

38 学习要求 喹诺酮类和磺胺类药物的作用机制 喹诺酮类的临床应用 甲氧苄定和磺胺类合用增效的药理机制