精准医疗与癌症的防治 短期和长期的可能？ 世界华人医师协会 北京， 2015 年 9 月 日 Robert A. Smith ，哲学博士 副主席，癌症筛查 美国癌症协会 与 流行病学副教授 Rollins 公共卫生学院 Emory 大学医疗院 亚特兰大, 佐治亚州 美国

什么是精准（个体化）医疗？ 定义： 在预防、诊断、治疗和随访 的各阶段治疗中，根据患者 基因、环境和生活方式进行 决策的医疗治疗

主要问题－通常药物没有效果

国情咨文 2015 年 1 月 20 日 精准医疗计划（ PMI ） 这项新的计划将变革医疗，并形成科学依据促使精准 医疗的概念运用于日常的临床实践中 “ 今晚，我宣布推出一个新计划 —— 精准医疗计 划（ Precision Medicine Initiative ），这将使我 们更接近治愈癌症、糖尿病等疾病，同时让我 们自己以及家人能够获得更多保障我们健康的 个性化信息。 ”

基因组学 蛋白质组学 代谢组学 多种细胞探针 生物信息学 关联数据库 强大的计算能力

精准医疗计划的两大要点 短期目标－聚焦肿瘤 靶向药物的创新性临床试验 使用综合治疗 克服耐药性的理论 长期目标创建一个涵盖所有疾病和健 康的信息 – 设立一项研究队列

短期目标：为什么聚焦在肿瘤？ 肿瘤是一种常见病 主要的死亡原因 随着人口老龄化的进程而 增长 由于使用损害性／有毒性 的治疗方式形成对肿瘤的 恐惧 研究发现许多分子病变是 驱动癌症的诱因 – 每种癌症都有自己的基 因印记

长期目标 构建一个 “ 肿瘤知识的网络 ” 创建一个 100 万的志愿者随访 “ 队列 ” – 生物样本的特征 蛋白质／代谢／ RNA ／ DNA ／全基因组测序 （ WGS ） – 行为数据 – 移动设备提供实时检测的血压／血糖／心律 – 检测血液中的循环肿瘤细胞或肿瘤 DNA －癌的早期 诊断／复发 在保护患者隐私的同时，队列的数据向全世界的科学家 开放 Open Science Working Group

精准医疗是一项全球计划

个体化与精准医疗的前景（ PPM ） 今天－卫生保健的创新包括分子诊断和针 对已患疾病患者的药物靶向治疗 明天－在健康个体中识别已升高的疾病危 险因素，在最可能获益的个体中采用预防 措施

一些促进健康的可能途径 今天的血液计数可能被一次针对不同类型的免 疫细胞的人口普查所取代 医疗移动设备可实现实时提供监测血糖、血压 和心律等方面的数据 基因型可能会揭示特定的基因变异，从而为特 定的疾病提供保护 对粪便的取样可识别导致肥胖的肠道微生物 血液检测也可检测出癌症早期出现或复发的肿 瘤细胞或肿瘤 DNA

医疗卫生改革的经济学模拟模型 由 Dzau 和他的同事估计了 PPM 改革的成本 和获益，利用筛查和风险分层的技术，可 以在具有特定疾病的症状前，识别具有高 危因素的患者 这些策略将针对由基因信息确定的具有最 高风险的个体，同时治疗结果取决于对行 为和治疗干预的依从性

针对 6 种疾病在 2 个减少发病率的水平上假设 PPM 在预防变革上产生的医疗价值（ 10 亿美金）

个体化肺癌治疗的整体设计

BRCA1 和 BRCA2 基因突变的类型和位 置对乳腺癌和卵巢癌的风险 有关 BRCA1/2 特定突变与 患癌风险的信息有限 在 33 个国家的 55 家中心有 19,581 携带 BRCA1 突变， 11,900 携带 BRCA2 突变 乳腺癌和卵巢癌的危险比 基于突变类型、功能和核 苷酸的位置 Rebbeck, et al. JAMA 2015;313:13

BRCA1 核苷酸突变位置中乳腺癌危险比 与卵巢癌危险比相关 观察到有 2 个簇的突变升高了乳腺癌的危险 Rebbeck, et al. JAMA 2015;313:13 与较低 的乳腺 癌危险 相关的 簇

70 岁中乳腺癌与卵巢癌的整体绝对风险与突 变特定效应 Rebbeck, et al. JAMA 2015;313:13 在 70 岁 BRCA1 突变携带者中乳腺癌的整体风险为 59% ，在携带错义突变、犹太 人创始人突变、或无义介导的 mRNA 降解再起始突变的女性中风险升高至 69% 在 70 岁 BRCA1 突变携带着中卵巢癌的整体风险为 34% ，但在携带创始人突变女 性中风险降低至 26%

与美国女性乳腺癌亚型相关的 人口学分布和临床特征 在 496 例浸润性乳腺癌病 例中针对不同亚型进行 免疫组化的染色 观察指标－不同种族和 绝经期的乳腺癌亚型的 患病率与肿瘤大小、腋 窝淋巴结转移、分裂指 数、核多形性的亚组关 系，联合分级、 p53 突变 状态和乳腺癌特异性生 存率 Carey, et al. JAMA 2006;295:21

通过免疫组化区分 乳腺癌内在亚型 Carey, et al. JAMA 2006;295:21

乳腺癌亚型中不同肿瘤特点患者的调整相对 危险度（参考：管腔上皮 A 型肿瘤） Carey, et al. JAMA 2006;295:21 * * *

卡罗莱纳乳腺癌研究中基于改良的乳腺肿瘤免疫组化内在亚 型的生存分析 Carey, et al. JAMA 2006;295:21

在诊断和治疗计划中整合 钼靶 X 线的肿瘤特征 证据表明钼靶 X 线的肿瘤特征作为可靠的指标测 量肿瘤的恶性程度，并指导治疗计划 – 大小 – 单灶或多灶 – 结构破坏 – 钙化类型（粉末状，碎石状，铸件状） – 卫星灶 – 圆形、卵圆形

联合钼靶 X 线肿瘤特征、基底样表形和肿瘤组织学分布来预测 10 年乳腺癌死 亡率并分类至不同的风险亚组

目前没有理想的筛查项目 钼靶（ X 线） 超声乳腺 MRI 钼靶 : 中度敏感、辐射、解剖、廉价、普及 超声 : 特异性低、没有辐射、解剖、廉价、普及 MRI: 敏感性高、没有辐射、解剖＋生理、昂贵、未普及 对于放射线的重视限制了分子学筛查方法

分子成像在预防癌症中所起的作用？ 筛查 已知癌症的诊断评估 – 不同类型的肿瘤具有不同的结局 治疗反应－肿瘤基因组学 – 不同类型的肿瘤治疗反应不同 – 增加使用针对肿瘤驱动基因治疗的抗体或 药物 – 新的免疫疗法 – 提高对肿瘤异质性的认识 风险指标

乳腺核医疗成像技术 正电子发射乳腺成像（ PEM ） – 乳腺 FDG 特异性的 PET 扫描 乳腺专用伽玛射线成像技术（ BSGI ） – 伽玛射线照相机和 Tc-99m 甲氧基异丁基异腈 – 钠碘闪烁晶体 分子乳腺成像（ MBI ） – 伽玛射线照相机和 Tc-99m 甲氧基异丁基异腈 – 碲锌镉（ CZT ）数字探测器 – 双摄像头

在 936 例女性致密乳腺中 MBI 提高了肿瘤 的检出率 n 钼靶 (%) MBI (%)M+MBI (%) P值P值 每 1000 例 敏感性 11 cancers 3 (27)9 (82)10 (91).016 特异性 (90.8)861 (93.1)788 (85.2)<.001 召回率 (9.4)71 (7.6)143 (15)<.001 活检阳性预 测值 3/17 (18)10/36 (28)11/45 (24).52 Rhodes DJ et al Radiology 2011

MBI 联合 4 mCi Tc-99m MIBI 2 灶 : 导管原位癌 数字钼靶筛查 阴性 MBI 联合 2 mCi Tc-99m MIBI 3.7 cm 浸润性小叶癌 数字钼靶筛查 阴性 Courtesy Dr. Deborah Rhodes, Mayo, Rochester, MN

精准医疗的六个问题 1. 人类基因组是否有助于预测疾病风险 ? 人 类基因组计划基于发现与特殊疾病相关 联的基因变异即较高的相对危险度，将 对疾病风险预测带来革新 – 然而 …. 大多数基因变异的相对危险度很小，与传统的风 险预测模型相比，这些基因变异提高预测准确性 的价值有限 Joyner & Paneth, JAMA 2015;314:10

已知的遗传危险因素在缺血性脑卒中的平均效应大 小在黑人与白人之间差异很小（ P = 0.4 ） Kaufman, et al. Am J Epidemiol. 2015;181(7)

精准医疗的六个问题 2. 基于基因的靶向药物治疗及其研发能否 满足预期 ? – 个体化医疗针对失调的基因组或蛋白组通路 的肿瘤治疗将是革命性的 – 然而 ….. 肿瘤具有适应性 如今的数据令人失望

精准医疗的六个问题 基于基因的靶向药物治疗（续） –BRCA1/2 基因发现至今已有 25 年，发现这些 突变后并没有新的治疗措施 突变携带者通常会在早期被 MRI 筛查出，并接受预 防性手术切除 – 肿瘤防治领域的近期进展多数源于筛查、早 期检测、戒烟等传统的公共卫生措施以及某 些免疫治疗

基于显著的早期发现美国的收缩压干预试验（ SPRINT ）被终止

精准医疗的六个问题 3. 电子健康档案（ EMR ）能够有什么帮助 ? 电子健康档案扩展了医疗记录的信息内涵 然而 ….. – 医疗专家收集和记录的数据质量并没有显著改 进，同时也不能在研究所之间便捷的转换

与临床数据匹配的基 因组学数据 重要数据收集的度量必 须比目前更加标准化 相关的挑战：成本、不 同的国际标准、必须强 调质量 Source: International Cancer Genome Consortium

精准医疗的六个问题 4. 个体化医疗应当进行何种研究 ? 近年来，数据挖掘（ data mining ）等词语 已经用于描述即在没有明确假设的情况下 进行大数据处理，根据发现的 P 值得出相 关性的结论

精准医疗的六个问题 4. 个体化医疗的研究（续） 在大数据中寻找 “ 关联 ” 会导致忽略： – 潜在的选择偏倚 – 遗漏相关数据（社会背景等）不包括在数据库 中 – 多重比较

精准医疗的六个问题 4. 个体化医疗的研究（续） 与所有其他药物相似，针对基因组的药物 治疗也需要通过严格的临床试验进行评估 然而 …. – 在个体交叉临床试验（ N of 1 trial ）中针对特异性 基因进行治疗的结果，对于人群来说意义有限 – 基因组学标志物需要在很小却均质性较强的亚组 进行靶向治疗

精准医疗的六个问题 5. 个体化医疗如何影响医疗费用 ? 个体化治疗将降低医疗成本 然而 …. – 基因变异的信息会增加拜访医生的次数，实验室 检测和患者的焦虑，但无法改变个人行为 – 治疗适用的人群越小，成本越昂贵

精准医疗的六个问题 6. 个体化治疗是否会减少导致发病率和死亡 率的病因？ 从历史上看，公共健康的改善或源于社会经济条件的进 步，或源于更广泛针对所有人群的措施，如改善卫生条 件，大规模免疫接种，癌症的筛查以及控烟措施 人类基因组本身并不能解释人类常见疾病的差异，而且 解释的疾病差异很少能够受到医疗或公共健康措施的影 响

谢谢 合作者 : Elizabeth Morris, MD, FACR, FSBI László Tabár, Hsiu-Hsi Chen, PhD Ming-Fang Yen, PhD Yueh-Hsia Chiu, PhD 瑞典两个县研究小组