第 14 章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic and anticonvulsive drugs.

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第 14 章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic and anticonvulsive drugs

§1 抗癫痫药 Antiepileptic drugs Epilepsy 癫痫 Epilepsy 癫痫 chronic CNS disorders chronic CNS disorders 是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作 的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常 是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作 的大脑功能障碍。发作时常伴有脑电的异常 我国癫痫患病率 7 ‰ ,全国癫痫患者约 800 万之多, 每年有 40 万新发病人。 0 ~ 9 岁患者占发病人数的 38.5% , 10 岁到 29 岁年龄组占近 40% 。 我国癫痫患病率 7 ‰ ,全国癫痫患者约 800 万之多, 每年有 40 万新发病人。 0 ~ 9 岁患者占发病人数的 38.5% , 10 岁到 29 岁年龄组占近 40% 。 Introduction

癫痫发病特点 1. 发作时,脑灰质神经元群过度放电. 局部病 灶神经元同时去极化,发生高频、阵发性、 同步、爆发式放电(先兆) 2. 病灶的异常放电向周围正常组织扩散,导 致更广泛的脑组织兴奋,引起癫痫发作的 临床表现, 2. 病灶的异常放电向周围正常组织扩散,导 致更广泛的脑组织兴奋,引起癫痫发作的 临床表现, 出现惊厥症状 3. 可分别有运动,感觉和精神方面的异常

The reasons for falling sickness 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电;向 脑内注射 GABA A 受体拮抗剂可诱发异常高频 放电 提示: 提示:癫痫发作与脑内谷氨酸(兴奋性氨基 酸)和 GABA (抑制性氨基酸)失平衡有关

Causes of Epilepsy Head Trauma Head Trauma Fever Fever Infection Infection Metabolic Metabolic Toxins (Lead Poisoning) Toxins (Lead Poisoning) Medications Medications

癫痫发作类型 1. 部分性发作( partial seizures ) 单纯性部分性发作( simple partial seizures ) 表现为身体某一局部重复抽动或 由口角开始抽搐向面部扩展,最后扩展到一 侧肢体抽搐,可以伴有不醒人事;也可表现 为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉 单纯性部分性发作( simple partial seizures ) 表现为身体某一局部重复抽动或 由口角开始抽搐向面部扩展,最后扩展到一 侧肢体抽搐,可以伴有不醒人事;也可表现 为肢体一部分或半身发作性麻木、刺痛感觉

复杂性部分性发作( complex partial seizures )也叫 精神运动性发作,过去称 “ 颞叶癫痫 ” 。以精神症状 或异常行为为主. 常被误认为精神病. 主要表现:情绪 异常、视物变形、机械地重复某种动作(如咀嚼、 搓手、吸吮),甚至可以出现游走、奔跑、伤人等 症状。症状发作时,对语言不反应,对环境接触不 良,发作后无记忆 继发强直阵挛性部分性发作( partial with secondary generalized tonic-clonic seizures )简单或 复杂部分发作伴有强直 - 阵挛特点 继发强直阵挛性部分性发作( partial with secondary generalized tonic-clonic seizures )简单或 复杂部分发作伴有强直 - 阵挛特点 癫痫发作类型

癫痫发作类型 2. 全身性发作( generalized seizures ) 强直阵挛发作(大发作,tonic-clonic seizures ) 强直阵挛发作(大发作,tonic-clonic seizures )又称 强直-阵挛性发作,突然意识丧失,跌倒,全身强 直性继而转为阵挛性抽搐,持续数分钟。 癫痫持续状态 (grand mal and status epilepticus) 癫痫持续状态 (grand mal and status epilepticus) 多指 反复大发作,间歇期甚短,持续抽搐和昏迷。

失神发作( absence seizures ) 失神发作( absence seizures )多见于儿童,又称小发 作,突然意识丧失,两眼凝视,动作停止,持续 30 秒 以内,自然恢复, 每日可发作数十次甚至百余次。 非典型失神发作( atypical absence seizures )比一般 的失神发作起病缓慢, 有 EEG 的异常变化 肌阵挛性发作( myoclonic seizures )所有肌肉规律性 强直阵挛性收缩, 失去知觉. 癫痫发作类型

抗癫痫药( antiepileptic drugs )历史 发展较慢,自 1912 年发现苯巴比妥后, 直到 1938 年才发现苯妥英。两种传统药物一 直应用至今。 1964 年发现了丙戊酸钠。近 20 余年,又合成了很多新的药物,仍停留在对 症治疗水平。 发展较慢,自 1912 年发现苯巴比妥后, 直到 1938 年才发现苯妥英。两种传统药物一 直应用至今。 1964 年发现了丙戊酸钠。近 20 余年,又合成了很多新的药物,仍停留在对 症治疗水平。

Antiepileptic drugs Antiepileptic drugs 1 、 manner of action : 1 、 manner of action : 1 、 ㈠ local discharge 1 、 ㈠ local discharge 2 、 ㈠ around diffuse 2 、 ㈠ around diffuse 1 、 直接抑制病灶神经元过度放电 ( 特别是抑制 持久高频反复放电 sustained high frequence repetitive firing, SHRF) 1 、 直接抑制病灶神经元过度放电 ( 特别是抑制 持久高频反复放电 sustained high frequence repetitive firing, SHRF) 2 、作用于病灶周围正常神经组织,防止异常放 电扩散 2 、作用于病灶周围正常神经组织,防止异常放 电扩散

Action mechanisms of antiepileptic drugs 1 、 Increasing function of GABA 1 、 Increasing function of GABA 2 、 Interfere Na + 、 K + 、 Ca 2+ channel 2 、 Interfere Na + 、 K + 、 Ca 2+ channel 1 .增强 GABA 介导的抑制性突触传递功能 2 . 阻滞离子通道: Na + 、 Ca 2+ 、 K + 1 .增强 GABA 介导的抑制性突触传递功能 2 . 阻滞离子通道: Na + 、 Ca 2+ 、 K +

PHARMACOKINETICS 1 .口服吸收不规则,起效慢 1 .口服吸收不规则,起效慢 2 .药物消除速率与血药浓度密切相关。 2 .药物消除速率与血药浓度密切相关。 <10μg/ml 一级动力学消除 t 1/2 20h <10μg/ml 一级动力学消除 t 1/2 20h >10μg/ml 零级动力学消除 t 1/2 >60h >10μg/ml 零级动力学消除 t 1/2 >60h 苯妥英钠 ( phenytoin sodium 苯妥英钠 ( phenytoin sodium ) 大仑丁 Dilantin

1 . 抗癫痫:抗大发作, 精神运动型发作 --- 首选,部分 性发作次之, 1 . 抗癫痫:抗大发作, 精神运动型发作 --- 首选,部分 性发作次之,但对小发作无效,甚增加发作次数 2 .治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛 ( 三叉神经、 坐骨神经、舌咽神经痛) 2 .治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛 ( 三叉神经、 坐骨神经、舌咽神经痛) 3 .抗心律失常 : 室性,特别是强心苷中毒(首选) 3 .抗心律失常 : 室性,特别是强心苷中毒(首选) PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE

作用特点 1 、起效慢。一次给药后约 12 小时血浆达峰浓度,连 续服用的治疗量 6-10 天达稳态血浓。 续服用的治疗量 6-10 天达稳态血浓。 2 、个体差异大,吸收慢且不规则,制剂生物利用度 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药, 剂量个体化。 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药, 剂量个体化。 3 、在治疗量下,不产生中枢抑制(与巴比妥类不 同),过量可致兴奋,治疗期间不影响病人学习 同),过量可致兴奋,治疗期间不影响病人学习 工作。 工作。 4 、不影响智力发育。

MECHANISMS OF ACTION 1 、 膜稳定作用 : (各种组织可兴奋膜:如中枢、 外周神经元,心肌细胞) ++ 减少 Na + 、 Ca 2+ 内流、 K + 外流, 降低 膜兴奋性, 阻止病灶放电向正常组织扩散 阻断 Na + 通道, 减慢电压依赖性 Na + 通道由失活 态恢复到静止态的速率。对抗持久高频反复放 电 (SHRF), 减少 Na + 、 Ca 2+ 内流、 K + 外流, 降低 膜兴奋性, 阻止病灶放电向正常组织扩散 2 、增强 GABA 的作用 GABA 再摄取 ↓, 诱导 GABA 受体增生 GABA 再摄取 ↓, 诱导 GABA 受体增生

UNWANTED EFFCTS 1 .局部刺激 : 齿龈增生 2 .神经系统反应 >20μg/ml 共济失调; >40μg/ml 精神错乱 ; >50μg/ml 昏迷 >40μg/ml 精神错乱 ; >50μg/ml 昏迷 3 .过敏反应 4. 肝药酶诱导剂 → Vit D 代谢加速 → 低钙血 症, 同时也加速多种药物代谢 4 .巨幼红细胞性贫血; 5 .其他 致畸、心律失常

卡马西平 carbamazepine ( 酰胺咪嗪 ) 30 年前开始用于治疗三叉神经痛, 20 年前 在欧美开始用于治疗癫痫。为有效的广谱抗 癫痫药。 对精神运动性发作,大发作效好(首选之 一),对小发作效差。 对锂盐无效的躁狂症有效,对中枢性疼痛 症(三叉神经痛、舌咽神经痛)其疗效优于 苯妥英钠。

作用机制 作用机制 与苯妥类钠相似,治疗浓度阻滞 Na + 、 Ca ++ 通透性, 提高放电兴奋阈值,也可阻止放电扩散,提高脑内 GABA 浓度增强其抑制。 与苯妥类钠相似,治疗浓度阻滞 Na + 、 Ca ++ 通透性, 提高放电兴奋阈值,也可阻止放电扩散,提高脑内 GABA 浓度增强其抑制。 不良反应 不良反应 头昏、眩晕、眼球震颤,共济失调。本品治疗浓 度与中毒浓度较接近,甚至重叠。严重不良反应有 骨髓抑制、过敏反应(肝损伤)、心律失常等。有 条件监测血浓,调整剂量。 头昏、眩晕、眼球震颤,共济失调。本品治疗浓 度与中毒浓度较接近,甚至重叠。严重不良反应有 骨髓抑制、过敏反应(肝损伤)、心律失常等。有 条件监测血浓,调整剂量。

拉莫三嗪( lamotrigine) 作用机制: 似于苯妥英、卡马西平(减慢电压依赖 性 Na + 通道复活速率) → 抑制病灶的异常放电。 临床应用: 多与其它抗癫痫药物合用,治疗难治性 癫痫。 注意事项: 与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时 应逐渐加量;与丙戊酸钠合用时剂量应减半

由于化构含有苯基,选择性作用大脑 皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作 效好,可作首选药之一;对精神运动性发 作,部分发作有效,可用于癫痫持续状态. 但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强, 不作长期维持用药。 由于化构含有苯基,选择性作用大脑 皮层运动区而具有抗癫痫作用。对大发作 效好,可作首选药之一;对精神运动性发 作,部分发作有效,可用于癫痫持续状态. 但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强, 不作长期维持用药。 苯巴比妥 (Phenobarbital 苯巴比妥 (Phenobarbital ) 又名 : 鲁米那

机制 抑制 Na + 内流和 K + 外流,抑制神经元标 本形成 SHRF, 可阻止病灶神经元放电及冲动 扩散 ; 抑制 Na + 内流和 K + 外流,抑制神经元标 本形成 SHRF, 可阻止病灶神经元放电及冲动 扩散 ; 高浓度时对 Ca 2+ 通道有阻断作用 ; 高浓度时对 Ca 2+ 通道有阻断作用 ; 与大分子复合物上的巴比妥受点结合, 加 强 GABA 的抑制效应 ; 与大分子复合物上的巴比妥受点结合, 加 强 GABA 的抑制效应 ; 对谷氨酸激活 AMPA(  - 氨基羟甲基恶唑 丙酸 ) 受体有对抗作用 对谷氨酸激活 AMPA(  - 氨基羟甲基恶唑 丙酸 ) 受体有对抗作用

primidone 扑米酮 primidone 在体内代谢为苯巴比妥和 PEMA ( 苯乙基丙 二酰胺 ) 在体内代谢为苯巴比妥和 PEMA ( 苯乙基丙 二酰胺 ) 对部分性发作和大发作疗效好 ( 不能耐受苯 妥英钠或苯巴比妥的大发作 ) ,对小发作无 效 对部分性发作和大发作疗效好 ( 不能耐受苯 妥英钠或苯巴比妥的大发作 ) ,对小发作无 效

对抗 PTZ 致惊作用,提高电惊厥阈值. 用于小发作, 首选 乙琥胺 ethosuximide Mechanisms of action :丘脑神经元有电压调节钙电流 ,为快灭活型钙通道( T 型 ), 产生低阈值电流 ——T 电 流。在小发作时丘脑出现 3Hz 异常放电。 T 电流与小发 作时 3Hz 放电有关。 减弱 T 电流 乙琥胺减弱 T 电流,抑制 3Hz 异常放电

sodium valproate 丙戊酸钠 sodium valproate 广谱抗癫痫药, 尤其对小发作好, 但有肝毒性 广谱抗癫痫药, 尤其对小发作好, 但有肝毒性 机制 (1) 抑制 Na + 通道 (2) 增强脑内 GABA 功能 (2) 增强脑内 GABA 功能 丙戊酸钠 丙戊酸钠 + - (3) 抑制 GABA 的再摄取 + - (3) 抑制 GABA 的再摄取 脱羧酶 转氨酶 脱羧酶 转氨酶 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛

苯二氮 类 地西泮:癫痫持续状态首选 (1mg/min) 地西泮:癫痫持续状态首选 (1mg/min) 氯硝西泮:对小发作、肌阵挛发作和不典 型小发作疗效好. 静注用于持续状态. 氯硝西泮:对小发作、肌阵挛发作和不典 型小发作疗效好. 静注用于持续状态. 也归为广谱抗癫痫药. 也归为广谱抗癫痫药.

新型药物 药物 作用机理 用途 药物 作用机理 用途 加巴喷丁 难治性部分发作 加巴喷丁 难治性部分发作 托吡酯 增强 GABA 活性 部分性发作 托吡酯 增强 GABA 活性 部分性发作

常用药物特点苯妥英钠 大发作、局限性 (首选) 三叉 N 痛、舌咽 N 痛 室性心律失常剂量个体化慢性毒性过敏反应心血管反应 卡马西平 单纯性、大发作(首选) 三叉 N 痛、舌咽 N 痛 骨髓抑制 苯巴比妥 大发作、持续状态等 小发作、婴儿痉挛 效差 选择性低 乙 琥 胺乙 琥 胺乙 琥 胺乙 琥 胺 小发作(首选) 其它类型无效 丙戊酸钠 广谱,大、小混合发作(首选 ) 肝毒性 BZ 类 地西泮:持续状态(首选);氯硝西泮:广谱。小发作、 持续状态 其它 氟桂利嗪、拉莫三嗪:广谱,局限性、大发作 抗痫灵:广谱,大发作 托吡嗪:与其它抗癫痫药合用

抗癫痫药根据主要临床用途可分为 1 ,主要用于局限性发作和大发作的药物 1 )乙内酰脲类:苯妥英,美芬妥英,乙苯妥英 2 )巴比妥类:苯巴比妥,扑米酮(去氧苯巴比妥) 3 )亚氨芪类:卡马西平,奥卡西平,拉莫三嗪 2 ,主要用于失神性发作的药物: 乙琥胺 3 ,广谱抗癫痫药:丙戊酸,氯硝西泮,抗痫灵

1. 对症选药 2. 剂量渐增 : 由小剂量始,逐渐增加剂量;剂 量个体化 3. 先加后撤 : 不可突然停药;不可随意更换药 物 4. 久用慢停 抗癫痫药物应用原则

Clinic choice drugs principles 1 、 types of epilepsy 2 、 long term administration 3 、 individual of dose 4 、 not sudden stop 5 、 note : adverse reaction and drug interaction and drug interaction

惊厥 (Convulsion)—— 惊厥 (Convulsion)—— It may be accompanied by one or more of the following symptoms: falling; muscle spasms; drooling or "frothing" at the mouth, loss of bladder or bowel control, a temporary halt in breathing §2 anticonvulsants §2 anticonvulsants 抗惊厥药 常用药巴比妥类水合氯醛苯二氮卓类硫酸镁

硫酸镁( magnesium sulfate ) 口服 : 不易吸收, 有利胆、泻下作用。 注射:抑制 CNS 和骨骼肌松弛(抗惊) 抑制心肌、扩张外周血管(降压) 作用原理 : 1 ) Mg 2 + 是中枢 NMDA(N- 甲基 -D 门冬氨酸) 受体 ( 一种谷氨酸受体亚型 ) 的抑制性因子 2 ) Mg 2 + 拮抗 Ca 2 + 的作用; 减少运动神经末梢 Ach 的 释放,使骨骼肌松弛

临床应用 注射(肌注、静注、静点)用于治疗子痫(可全面 缓解症状,止痉、降压和抑制子宫兴奋)、破伤风 引起的惊厥和新生儿抽搐等。 用于高血压危象、先兆流产、输尿管结石、胆道蛔 虫症及胆绞痛和胃肠道痉挛疼痛的辅助性治疗。 补充 Mg 2 + 也可用于防治洋地黄中毒引起的心律失 常和其他心律失常。也可用于心衰、心肌梗死等辅 助治疗

注意事项 安全范围小,过量可引起呼吸抑制、血压骤降、心 动过缓和传导阻滞等,甚至死亡。 注射时随时检查腱反射(呼吸抑制的先兆)以判 断抑制的程度,一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉 注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。 孕妇、经期妇女、无尿者、急腹症和胃肠道出血患 者禁用。肾功能不全、低血压或呼吸衰竭者慎用。