Protein kinase C (PKC) family in cancer progression Jussi Koivunen, Vesa Aaltonena, Juha Peltonen Cancer Letters 235 (2006)

主要内容  Protein kinase C (PKC) family  PKC in cancer ：  PKC expression in cancers  Function of PKCs in cancers  PKC and carcinogenesis  PKC as a target in cancer therapy  Conclusion

Protein kinase C (PKC) family  classical PKC isoforms (α, βI, βII and γ): Ca 2+ and diacylglycerol (DAG)  novel PKC isoforms (δ, ε, η and θ): diacylglycerol (DAG)  atypical PKC isoforms (ζ and λ or ι): independently of calcium or DAG, but other PKCs

construction

activation

PKC 的作用  短期作用 : 物质分泌、离子流入  长期作用：增殖、分化、凋亡、 迁移、致癌

PKC in cancer PKC expression in cancers

PKC expression in cancers  PKC 同功酶的改变在肿瘤发展的不同时期变 化很大，并且不同肿瘤中的改变也不同，因 此没有表达变化的普遍规律  PKC 同功酶表达水平与其 mRNA 水平不一致  在肿瘤中多可见激活 PLC 的受体如表皮生长 因子受体的持续激活，其的持续激活可以持 续激活 PKC ，进而使 PKC 耗竭

表达改变的主要类型  PKC α  高表达：良性膀胱癌、前列腺癌、子宫内 膜癌  低表达：恶性肿瘤、正常上皮组织  下调：乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、基底 细胞癌

表达改变的主要类型  PKC β  上调：结肠癌、 前列腺癌  下调：膀胱癌  PKC δ  上调：肝细胞癌  下调：膀胱癌

PKC in cancer Function of PKCs in cancers

PKC α  现象：  癌细胞的活力和侵袭力增加或降低  诱导增殖和促进凋亡或相反  机制：  抑制中间连接、桥粒连接和整合素 β4 介导 的半桥粒连接  改变整合素 β1 介导的细胞与基质之间的连 接

PKC β  与 PKCα 功能相似，增加侵袭率和增殖率， 在肠癌细胞中更明显  促进肿瘤血管形成：血管内皮生长因子信号 途径的中间成分，抑制 PKCβ 可导致血管内 皮细胞生长抑制，并减少恶性肿瘤新生血管 形成

PKC δ 促凋亡 :  Caspase→ PKC δ 解离出催化亚基 正反馈 促进 PKC δ 激活  促凋亡信号分子前体： p53 表达、线粒体细 胞色素 C 释放、 c-Abl 激活

小结  同功酶之间的协调作用：如抑制 PKCα/β 产生 的生物学效应可以通过抑制 PKCδ 而部分逆转  假说： PKC 激活平衡的改变（增加 PKCα/β 与 PKCδ 之间的激活比例）可以作为肿瘤侵 袭性的重要影响因素

PKC and carcinogenesis  与其他因素不同， PKC 的致癌作用不是由于 编码 PKC 基因的突变导致的；在人类肿瘤中， 编码 PKC 基因的突变很少见。

PKC and carcinogenesis  PKC 作为肿瘤促进因子的受体或生长因子受 体下游底物来发挥致癌作用：  烟草烟雾包含促进肿瘤发生的成分，如儿 茶酚和长效二氢奎尼丁，都可以激活 PKC 。  高脂饮食的致癌作用部分是同过激活 PKC ： 高脂饮食增加胆汁酸的生成，胆汁酸可以 直接激活 PKC, 促使肠细菌生成 DAG ，并且 促进质膜上的磷脂分解为 DAG and IP3 。 在动物实验中，这种情况还可见于上皮组 织和乳腺。

PKC and carcinogenesis  人类癌症中 Ras,c-myc and p53 的高突变可 以导致某些肿瘤中 PKCα/β 激活和表达上调， 进而肿瘤恶性度增加。

PKC as a target in cancer therapy  针对 PKCs 的治疗具有稳定性：编码 PKCs 的 基因无突变的现象  正反馈机制： PKC 被激活后降解，并且表达 下调，可使其持续激活，而不是酶活性抑制  主要应用的是 PKC 抑制剂  无 PKCs 过表达的肿瘤不适用该治疗策略

inhibitors of PKC  作用  减少侵袭、抗新生瘤形成  抑制新生血管形成或抑制肿瘤细胞生长  阻滞生长：阻滞细胞周期、促进凋亡  抑制细胞周期中期（ MDR ）和 G2 控制点 的废除：一些具有 p53 突变高度恶性的肿瘤 经过放化疗阻滞 G2 控制点以破坏 DNA ； G2 控制点的废除会导致有丝分裂突变和凋 亡，因此增加这种现象的比率是传统的肿 瘤治疗方法

inhibitors of PKC  类型  PKC412 ：广谱抑制剂  ISIS352 ：特异性抗 PKCα 寡核苷酸，也称 为 aprinocarsen 、 LY 、 CGP 64128A 或 Affinitak  Go6976 ： PKCα/β 抑制剂  UCN-01 ： cPKC 抑制剂  LY ： PKCβ 抑制剂

Conclusion  大量体内外研究显示 PKC 影响肿瘤的恶性表 型，不仅仅具有致癌作用，还在肿瘤发展过 程中起重要作用  根据各种 PKC 同功酶的作用提出假说： PKC 激活平衡的改变（增加 PKCα/β 与 PKCδ 之 间的激活比例）是肿瘤侵袭性的重要影响因 素； PKC 激活平衡改变可以作为癌前事件的 表现  PKCs 可作为肿瘤治疗一个方向