第 40 章 抗恶性肿瘤药

2 第一节 概述 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高, 危害性较大的一种常见病。病因, 发病 原理尚未完全清楚, 但采用手术、放射、 药物、免疫疗法, 或多或少能够起到缓 解和延长生命的作用。

3 一. 细胞增殖周期的基本概念 一 ) 根据细胞生长繁殖的特点, 肿瘤细 胞可分为二类细胞群： 1. 增殖细胞群： 增殖周期的各期细胞, 能周而复始地增生 繁殖, 使肿瘤不断增大。 增长迅速的肿瘤, 对药物敏感； 增长缓慢的肿瘤, 对药物不敏感。

4 2. 非增殖细胞群： 指静止期细胞、无增殖力细胞 ( 已分 化细胞 ) 和死亡细胞等三部分。 静止 (G0) 期细胞 : 指暂不增殖的后备 细胞, 它是肿瘤复发的根源, 对药物不 敏感。

5 二 ) 增殖周期中的细胞分期 增殖周期细胞群在生长繁殖的过程 中, 可以发生一系列的生物化学和生 物学的变化. 据此分成为四期 : 1.DNA 合成前期： G1 期 这一期为合成 DNA 的准备时期。

6 2.DNA 合成期： S 期,DNA 复制的时期； 3.DNA 合成后期： G2 期, 为有丝分裂作 准备； 4. 有丝分裂期： M 期, 细胞一分为二。 二. 抗肿瘤药物的作用及分类 ( 按细胞周期来分 ) 一 ) 周期非特异性药物：各期都有效

7 这类药物多能与细胞现成的 DNA 结 合, 阻碍其功能： 1 ）烷化剂：氮芥、环磷酰、噻替派、 氮甲等； 2 ）抗生素：丝裂霉素、放线菌素 D 、 博来霉素。

8 二 ) 周期特异性药物 特异性的杀灭增殖周期中某一期肿 瘤细胞的药物： 1 ）作用于 S 期的药物：羟基脲、阿 糖胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、 5- FU 等； 2 ）作用于 M 期的药物 : 长春新碱、 长春碱、秋水仙碱等。

9 图 1 ：细胞增殖周期及药物作用靶点

10 三、不良反应 1 、骨髓抑制：最常见最严重的不良反应 （长春新碱、博来霉素较轻 ) ； 2 、胃肠道反应：恶心、厌食等； 3 、抑制免疫功能； 4 、皮肤粘膜损伤、脱发； 5 、肝肾损伤； 6 、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀 胱癌和白血病；阿霉素引起心肌炎。

11 口 恶 呕 腹 白 血 脱 肝 神 出血 药物 腔 细减 小 减 损 经 性膀 炎 心 吐 泻 胞少 板少 发 害 毒 胱炎 环磷酰胺 噻替哌 ++ + 马利兰 ++ 甲氨喋呤 巯基嘌呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 羟基脲 放线菌素 博来霉素 丝裂霉素 长春碱 长春新碱 喜树碱

12 第二节 常用抗肿瘤药物 一. 影响核酸生物合成的药物（抗代 谢药）： 结构和嘌呤（嘧啶或叶酸）相似, 能与 之竞争酶； 或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢 中去； 从而干扰核酸合成, 不能合成 DNA 、 RNA 和蛋白质, 阻止细胞分裂繁殖。

13 1 、甲氨喋呤 (MTX ：抑制二氢叶酸还原酶 ) [ 机理 ] 结构与叶酸相似，能抑制二氢叶 酸还原酶, 从而干扰核酸合成, 不 能合成核酸和蛋白质, 阻止肿瘤 细胞的分裂繁殖。

14 [ 临床应用 ] 主要用于儿童急性白血病和绒毛 膜上皮癌. 对肝癌、头颈部癌、肢 体癌亦有一定疗效。

15 2 、 6- 巯基嘌呤 (6-MP ：阻止嘌呤核苷酸形成 ) [ 机理 ] 结构与次黄和腺嘌呤相似, 入体内后转变 为硫代肌苷酸, 阻止肌苷酸变为腺苷酸和 鸟苷酸, 干扰嘌呤代谢, 阻碍 DNA 合成。 对 S 期细胞最好。 [ 应用 ] 急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌。

16 3 、 5- 氟尿嘧啶 (5-FU ，阻止嘧啶核苷酸形成 ) [ 机理 ] 在体内转变为 5- 氟尿嘧啶脱氧核 苷酸, 抑制脱氧胸苷酸合成酶, 阻止 脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧 胸苷酸, 从而阻止 DNA 的合成, 抑制 肿瘤细胞的繁殖。

17 [ 应用 ] 对胃肠道癌 ( 结肠、直肠、胃癌 ) 乳 腺癌较好； 对卵巢、宫颈、绒毛膜上皮、膀胱 癌等也有效。

18 4 、阿糖胞苷 ( 抑制 DNA 多聚酶 ) [ 机理 ] 在体内被磷酸化为磷酸阿糖胞苷后，抑制 DNA 多聚酶, 阻止 DNA 合成, 也可掺入 DNA 中, 干扰 DNA 的复制使细胞死亡。 对 S 期细胞最敏感。 [ 应用 ] 急性粒细胞或单核细胞白血病。

19 二、破坏 DNA 并阻止复制药物 一 ) 烷化剂： 氮芥、环磷酰胺, 消瘤芥等。 [ 机制 ] 烷化剂有活泼的烃基, 进入体内后与核酸 或蛋白分子中的 -OH,-SH,-NH 2,-PO 4 等应, 形成交叉联结, 引起核碱配对错码或使鸟 嘌呤与糖联结断开, 而使 DNA 链断裂, 破 坏 DNA 结构和功能，杀死肿瘤细胞。

20 1 、氮芥 [ 特点 ] 作用迅速, 短暂, 维持时间短 ( 数 min) 选择性低； 局部刺激性大, 必须静脉给药； 抑制骨髓较久。

21 [ 应用 ] 区域动脉内给药或半身化疗治 疗头颈部肿瘤； 恶性淋巴瘤的联合治疗。

22 2 、环磷酰胺 又名癌得星, 是氮芥与磷酰胺基结合 而成的化合物。 [ 体内过程 ] 进入体内后, 主要在肝中受细胞色素 P450 作用, 经氧化、裂环生成有效物 醛磷酰胺，与 DNA 发生烷化形成交 叉联结, 影响 DNA 功能。

23 [ 应用 ] 抗癌谱广, 主要对恶性淋巴瘤疗 效显著，对多发性骨髓瘤, 急性 淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳 癌等也有效。

24 3 、噻替派 [ 机理 ] 即三乙撑硫代磷酰胺 结构中含有三个乙撑亚胺基, 入体 内后, 把乙撑亚胺环打开, 与 DNA 的 碱基结合, 影响细胞的分裂。 [ 应用 ] 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性 黑色素瘤。

25 4 、马利兰 ( 白消安 ) 对粒细胞有选择性抑制作用； 主要用于慢性粒细胞性白血病； 对骨髓有抑制作用, 久用可致闭经 或睾丸萎缩。

26 二 ) 抗生素类 现常用的抗癌抗生素都来源于微生物 培养基, 其机制主要包括 : 与 DNA 发生烃化 ( 自力霉素 ) ； 使 DNA 单键断裂 ( 争光霉素 ) ； 插入 DNA 形成共价结合, 阻止转录 ( 更 生霉素 ) 。

27 1 、丝裂霉素 C( 自力霉素 ) [ 机理 ] 与烷化剂同, 可插入 DNA 两条互补链 与鸟嘌呤发生共价结合, 形成交叉联 结, 阻止 DNA 复制, 也可使部分 DNA 断 裂。 [ 应用 ] 肺癌、慢性粒细胞白血病、恶 性淋巴瘤、胃癌、乳癌等.

28 2 、博来霉素 ( 争光霉素 ) [ 机理 ] 主要在腺嘌呤 - 胸腺嘧啶 (A-T ）配对 处与 DNA 结合, 引起 DNA 单链断裂, 阻 止 DNA 复制, 干扰细胞分裂繁殖。 [ 应用 ] 主要用于鳞状上皮癌 ( 包括皮肤、 头颈、食管等 ) 亦用于淋巴瘤和睾丸 癌。

29 三、干扰转录阻止 RNA 合成药物 放线菌素 D( 更力霉素 ) [ 机理 ] 嵌入 DNA 双螺旋中鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基对之间，抑制 RNA 多聚酶, 阻止 RNA 和蛋白质合成。 周期非特异性药物 [ 应用 ] 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌。

30 四. 影响蛋白质合成药物 1 、 长春新碱类 夹竹桃科长春花植物中提出的主要 生物碱, 有长春碱、长春新碱。 [ 机理 ] 长春碱可与微小管蛋白的受体部位 结合, 阻止微小管形成纺缍线, 从而抑 制有丝分裂。

31 [ 应用 ] 长春碱：急性白血病、何杰金氏 病、绒癌； 长春新碱：小儿急性白血病、淋 巴瘤.

32 2 、喜树碱 [ 机理 ] 作用于 S 期, 机制尚不清楚； 可能碎裂 DNA, 抑制 DNA 的合成。 [ 应用 ] 胃肠道、骨髓和肾脏浓度较高, 主要用于胃肠道癌，绒毛膜上皮癌, 慢性粒细胞白血病。

33 3 、三尖杉酯碱 [ 机理 ] 抑制蛋白质合成（起步）, 而停 止蛋白质的合成。 [ 应用 ] 主要用于急粒。

34 五、激素类： 肾上腺皮质、雄、雌激素。 仅对与激素有关组织的肿瘤有效，无细 胞毒反应。 1 ．肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解； 用于急、慢性淋巴细胞白血病和恶性淋 巴瘤； 辅助治疗晚期乳癌、前列腺癌； 起效快，但易耐药。

35 2 、雌激素 抑制下丘脑和垂体，减少促间质细胞激 素的分泌；从而减少睾丸酮和雄激素的 分泌。 主要用于前列腺癌治疗。 3 、雄激素 抑制垂体促卵泡激素分泌；从而对 抗乳腺促进激素的作用； 用于晚期乳腺癌治疗。