小兒血液學 小兒部 住院醫師曾敏華

1. 貧血 血色素正常值 : 新生兒約 13 g/dL 以上，三個月左右進入生理性貧血 : 最低值為 9.5 g/dL 六個月至六歲間，最低值為 10.5 g/dL 七至十二歲之間的最低值為 11.0 g/dL 成人男性最低值為 14.0 g/dL ，成人女性最低值為 12.0 g/dL 。

. A. 分類 : 根據體積的太小、正常與太大，可以將之分別稱為 小血球性貧血 (microcytic anemia) 正血球性貧血 (normocytic anemia) 大血球性貧血 (macrocytic anemia)

小血球性貧血 (microcytic anemia) 缺鐵性貧血 (iron deficiency anemia) 地中海型貧血 (thalassemia) 鉛中毒 (lead poisoning) 慢性疾病：感染、癌症、發炎、腎臟病 銅缺乏 Sideroblastic anemia ( 某些 )

正血球性貧血 (normocytic anemia) 再生不良性貧血 (aplastic anemia) Pure red cell aplasia 骨髓疾病：白血病、腫瘤、貯積症 (storage disease) 、 osteropetrosis 、 myelofibrosis 失血過多 溶血性貧血 (hemolytic anemia) 紅血球被脾臟功能亢進 (hypersplenism) 等原因破壞

大血球性貧血 (macrocytic anemia) 維生素 B12 缺乏 葉酸 (folic acid) 缺乏 Thiamine 缺乏 其他： oroticaciduria 、 myelodysplasia 、 liver disease 、 hypothyroidism (some) 、 vitamine B6 deficiency (some)

A. 鑑別診斷 病史 Age: 2-3 months: 生理性貧血 :3-6 months: Thalassemia ; 6M- 2 Y/O: IDA 性別 / 種族 : 客家人 : G6PD 食物藥物 : G6PD: 蠶豆, 3-6 月大未補充牛奶 ;:IDA : 藥物 : 溶血性貧血 或 再生不良性貧血 出生 / 家族史 : 新生兒黃疸 : 可能先天溶血疾病, G6PD; :FHx;Thalassemia 感染

A. 鑑別診斷 物理檢查 黃疸 : 溶血性貧血 ; 茶色尿 : 急性溶血 舌炎, 口角炎 : 缺鐵性貧血 出血點, 紫斑 : 骨髓造血不良 肝脾腫大 : 感染, 溶血性貧血, 惡性疾病 心肺窘迫 : 急性貧血 ; 神情自在 : 慢性貧血

A. 鑑別診斷 血液檢查 : MCV, RDW Blood Smear: Anisocytosis, polychromasia, target cell, basophilic stippling, Howell-Jolly body, RBC fragmentation Electrophoresis: Thalassemia other exam.: Reticulocyte 增加 溶血性貧血 Reticulocyte 減少 : 骨髓造血不良 Hepatoglobin 低 : 溶血性貧血 Coombs test(+): 免疫溶血性貧血 血清鐵質, 葉酸, Vit B12, 血紅素電泳

生理性貧血 個論 : a. 正常新生兒 Hgb 及 Hct 比較高, 但出生後 1 週會開始下降 ; 足月兒約在 2-3 月大時最低 (Hgb=10 g/dl); 早產兒約在 1- 2 月大時最低 (Hgb=8 原因 : 紅血球生成素在血中的濃度很低造成的。

b. 缺鐵性貧血 b. 缺鐵性貧血 : 原因 鐵質供應不足 - 攝取不足 - 需要增加 : 早產兒需在 2 月大之前補鐵質, 足月兒需在 4-6 月大之前補充 流失 : 腸胃道, 月經 吸收障礙 : 慢性腹瀉, 腸道吸收障礙, 胃切除,IBD

b. 缺鐵性貧血 症狀 : 蒼白, 舌炎, 指甲變平, 凹陷, 長期會影響幼兒心智障礙 診斷 : 一般可查出原因 ; 若原因不明, 則需查是否有腸胃道潛在出血 Lab: Serum Ferritin<10, TIBC↑, Transferritin Saturation<12-16 治療 :Ferrous sulfate :5-6mg/kg/day  約 7-10 天 Hgb 開 始反應  8 週時 RBC count 正常  應繼續服用 3 個月以 上

c. 海洋性貧血 原因 : α:Chr. 16 一段基因缺失 ;β: Chr.11 定點基因突變 α-thalassemia: α-chain 合成不足 *Silent carrier *α1 thalassemia trait *HbH(β4): 中重度有時需輸血 *Hydrops fetalis [Bart ’ s(γ4)]: 死胎或出生不久死亡

c. 海洋性貧血 β-thalassemia: β-chain 合成不足 β2 thalassemia trait β thalassemia intermedia: 中度有時需輸血 β thalassemia major / Cooley ’ s anemia: 定時需輸血, 常造 成骨 骼變形 治療 : * 定期輸血 : 高量輸血, 維持 Hgb>10; 每 3-4 週輸 1 次血 (15cc/kg) * 排鐵劑 : 時機 : Ferritin>500ng/mL,40-50mg/kg SC qd * 5 days one week. *BMT, Gene therapy 預防 : 產婦 MCV<80  父親 check MCV<80  產檢 : 羊水 (8-12 wk) 或 絨毛膜 (16-18 wk) 檢查

d. 溶血性貧血 原因 : 紅血球細胞膜缺陷 * 先天 : 遺傳性球狀 (Osmotic Fragility test)/ 橢圓形紅血球症 * 後天免疫毒物 : 尿毒 紅血球代謝缺陷 : G6PD: 抗瘧藥, 磺胺劑,NSAID,Nitrofuran 血紅素缺陷 ; Hg S, Hg C,thalassemia 免疫溶血性貧血

免疫溶血性貧血 : 輸血引起 藥物引起 自體免疫性 : 誘發自體抗體原因不明, 小兒最常見為 URI 後引起  Coomb test Dx. 陣發性夜間色素尿症 :

年輕人反覆發生血管內溶血及血紅素尿 常合併腹痛, 背痛, 肌肉酸痛可進一步造成 pancytopenia, 可能演變成 Aplastic anemia DDx:Leukemia 嚴重併發症為靜脈血栓 Dx: Ham test& Sugar water test Tx: Prednisolone, Danazol, BMT; 補鐵 劑可能誘發溶血

e. 巨芽細胞性貧血 葉酸缺乏 : Dx: serum Folic acid level Vit.B12 缺乏 : 貧血, 舌炎, 神經, 皮膚 Dx: Vit.B12 level, Schilling test.

Questions 海洋性型貧血最正確的診斷方法 絨毛膜之 DNA 分析 (CVS) 10-12wk 作 Hb Bart ’ s polypeptide chain gamma 4 台灣型 α 與 β 型 Thalassemia Carrier rate 5% vs 1%

Questions Hemolytic anemia Reticulocyte increasing LDH increasing Bilirubin increasing Hepatoglobin decreasing

2. 白血球異常 a. 白血球數目異常 白血球增多 : 生理性, 感染, 代謝, 藥物, 結締組織疾病, 血液 疾病, 惡性疾病 白血球減少 :Neutropenia<1500;(infant<1000) *Immune neutropenia: -3M-2y/o, Neutrophil<500, 其它正常 ; Antineutrophil Ab -Benign course, self-limit before 4 y/o *Kostmann ’ s syndrome: *Cyclic neutropenia

b. 白血球功能異常 吞噬功能異常中性球單核球 免疫功能異常 : T cell & Bcell

3. 組織球症候群 - 因單核球 - 吞噬系統細胞增生所引起的疾病稱之 Writing Groupp of histocyte Socidty 分類 I. LCH II. Langerhans cell 外的其他組織球增生所引起疾病 ; 1. Hemophagocytotic lymphohistocytosis (HLH) — infection-associated 2. Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis III. 1. Malignant Histocytosis 2. Acute monocytic leukemia

a. 組織球增生症 (Langerhans cell histocytosis) Involvng bone (osteolytic lesion) Skin: seborrheatic dermatitis Central DI Dx:Skin histocytotis study:, Extensive case: C/T

b. 感染相關的血球吞噬症候群 因感染引發體內強力免疫力, 使得淋巴組織球增生, 吞噬 細胞增多 ; 而吞噬紅血球, 白血球, 血小板 高燒, 皮疹, 淋巴腺腫大, 肝 / 脾腫大, 肝功能異常, 凝血異常 Tx: 保守治療, Steroid, IVIG, Surgery, C/T

4. 出血傾向 血管, 凝血異常, 血小板三者任一有異常均 會有出血傾向 血小板異常 : 出血點, 紫斑, 瘀血. 凝血異常 : 關節血腫 可以 PLT, PT/PTT, Bleeding Time 來 DDx.

血小板異常 血小板數目異常 - 新生兒血小板過低症 - 小兒特發性血小板缺乏性紫斑症 血小板功能異常 - 先天性 - 後天性

血小板數目異常 a. 新生兒血小板過低症 : 製造減少, 破壞增加, 脾臟功能亢進 b. 小兒特發性血小板缺乏性紫斑症 / ITP ( 發生率 1/10000) 小兒最常見血小板缺乏症, 最常發生於 2-5 歲 典型症狀 : 病毒感染 1-3 週後, 突然發生皮下出血, 紫斑, 瘀 血 檢驗 : CBC-H: PLT↓,Hgb,WBC: normal,,Giant cell Anti-PLT Ab:+ (85%) Bone marrow: smear: Megakaryocyte increase,, shift to left 80-90%: Acute ITP: 半數會在一個月內自然痊癒

b. 小兒特發性血小板缺乏性紫斑症 Chronic ITP (10-20%): Over 6 月血小板仍 < Tx: Conservative treatment 臥床休息, 避免碰撞 (PLT<50000) Steroid: Intravenous for 5 days. IVIG Severe and life-threathening: Spleenectomy with IVIG +PLT transfusion Chronic ITP: Maybe one part of Autoimmune disease  closly follow up.

c. 血小板功能異常 Normal PLT count, but delay Bleeding time 先天性 : 血小板缺乏 醣蛋白 :Bernard-Soulier syndrome, Glanzmann ’ s thrombasthenia 磷酯 :Arachinoid acid 代謝異常 細胞內 α 顆粒 : Dense body: Chediak-Higashi syndrome Lysozyme 後天性 : 肝臟疾病, 尿毒症, 心臟病, 營養不良, 感染, 酸中毒, 照光治療

d. 凝血異常 先天性 : Coagulatory factor, Protein C,S ; Antithrombin III deficiency 後天性 : DIC, Vit. K deficiency, Liver disease..

新生兒凝血因子與成人比較 較成人高者 Plasmin inhibitor 與成人相同濃度者 Fibrinogen, F.V,VIII,XIII,vWF 較成人低者 others

e. 血管異常 Henoch-Scholein purpura 2-7 歲男童較多 皮膚紫斑 ( 下肢, 臀部 ), 關節炎, 腹痛 發併前 2-3 週有 URI S/s., IgA 有關 Tx: Prednisolone 1mg/kg/day for 14 days to prevent renal consequence

5. 骨髓衰竭症候群 骨髓減少製造成熟的紅血球, 顆粒球及血小板到末梢, 可為單一血球或全部減少製造 先天 : Constitutional aplastic anemia(Fanconi ’ s anemia, reticular dysgenesis) 後天 : 溶血性貧血的再生不良性危機 後天性純紅血球再生不良性貧血 後天性再生不良性貧血

骨髓因感染, 藥物或其他物理, 化學因素或不明原因引起 各系列血球均減少 兒童約 70% 為不明原因引起,, 其它為 Chloramphenicol,BZN, EBV,CMV,HBV. 診斷標準 : 週邊血液 3 項中有 2 項 : Hgb<10/Hct<30%, WBC<3500 / Neutrophil<1500, PLT<50000 骨髓檢查需同時有下列 2 項 : 細胞密度減少 ; 無纖維化或腫瘤

後天性再生不良性貧血 嚴重型定義 : 週邊血液符合 3 項 :Reticulocyte< 1%, Neutrophil<500, PLT<20000 骨髓檢查需同時有下列 2 項 : 細胞密度減少到正常的 25% 或造血細胞佔 30% 以下 治療 : ATG, Methylprednisolone, Cyclosporin,BMT Blood transfusion and support treatment.

6. 輸血 除非急性大量出血否則以成份血代替輸全血 PRBC: (10-15 cc/ kg) -Hgb<8 or Hgb <5 in IDA -Washed RBC: 對白血球及血漿有禁忌 (BMT) PLT: 1 u Single donor=6u random PLT  : 壽命只有 <7 days. FFP: for supplement coagulatory factor :10-20 cc/kg Cryoprecipitate: vWD,Fiberinogen defi., or Hemophilus A

7. 造血系統之細胞素 Epo: 促進紅血球生成與分化 : ug/kg SC tiw : for Premature, Chronic illness, AIDS, C/T,BMT G-CSF: (200 ug/m2/day or 5 ug/kg/day) : 促使體內顆粒球釋放出來, 加速製造 ; 一般在強力 C/T 結束後第 2 天開始打 GM-CSF: 比 G-CSF 對更早期的細胞有增生及促進分化 的 功能, 使用在強力 C/T 後的骨髓抑制或骨髓移 植

腫瘤學 由出生至滿 15 歲止，一個小孩罹患癌症 的機會約為 1: % 為白血病 ( 29%: ALL, 8.6%:AML, 1.3%:CML) 中樞神經瘤佔 16.9% 淋巴瘤佔 7.8% ，神經母細胞瘤佔 5.7% ， 生殖細胞瘤 3.8% 。

病因 : 游離輻射, 紫外線輻射, 化學物質、 藥物, 通過胎盤的致癌因子, 病毐, 、 遺傳因素 診斷 : - 病史和體檢： - 三種方式表現其病徵： (1) 腫塊 (2) 腫瘤直 接引起的特殊症狀 (3) 腫瘤引起的一般症 狀

診斷 淋巴腺腫後頸部和鼠蹊部淋巴腺稍腫大， 尤其常見於正常小兒。經兩星期抗菌藥 物治療或觀察也無進展時，應即予切片 檢查。

檢驗工具及其功能 超音波 : 決定骨盆腔、腹腔、腹膜後腫瘤 的位置 ; 惡性淋巴腺腫大特殊的高傳音性 回聲 放射線檢查 : 1. 胸、腹 X 光片 2. 靜脈腎盂造影 (IVP) ： 可分辨神經母細胞瘤和 Wilms 氏瘤，這兩種腫 瘤在小兒腹部腫瘤中位居第一、第二多

檢驗工具及其功能 電腦斷層攝影 核磁共振攝影 骨骼 X 光檢查：最常轉移至骨骼的是神經 母細胞瘤、組織球症 X 、橫紋肌肉瘤、視 網膜母細胞瘤骯 同位素掃瞄

白血病及淋巴瘤 急性白血病的特點 : 骨髓為同一型的不成熟白血病細胞，血液中亦常見類似變化 。 慢性白血病的特點 : 雖然不成熟的異常白血球增加，但成熟的各階段白血球亦多 小兒白血病中 97% 為急性。 急性白血病患以貧血、出血傾向、肝脾腫大、 淋巴脾腫大、不明熱、骨痛。慢性白血病以貧 血、肝脾 ( 尤其是脾 ) 腫大。

急性淋巴性白血球 多見於 3~5 歲左右,70% 以上是可治癒的 診斷和治療前評估 血液抹片 : 出現白血病細胞。 骨髓檢查 ( 確定診斷 ) 形態分類 : 分為 L1~3 三型免疫型。 臺灣兒童 ALL 的免疫表型， eraly pre-B 佔 70% ， per-B 和 T 均超過 10% ， B 只佔 2% ， eraly pre-B 和 pre-B 合稱 B-lineage ，又名 B-cell precursor

「分群治療」的原則 根據預後因子。 兒童 ALL(B 細胞的除外 ): 1. 極高危險群 (VHR) 任一即是： 十萬、 T 細胞白血病、 骨髓細胞超過 25% 為淋巴芽球、 t(9 ; 22) 、 t(4 ; 11) 、其他 MML 基因重組。 2. Standard risk :  若 1~2 歲、 7~10 歲，而白血 球數 < 一萬或  2~7 歲而白血球數 < 五萬， 且 無中樞神經白血病者

治療 ( 一 ) 引導緩解 一般需五星期左右, 若骨髓的微量殘存白血病細胞已小 於萬分之一，則預後好。 ( 二 ) 鞏固治療 另種藥物組合來打擊殘餘的白血病細胞。 ( 三 ) 再次引導緩解 治療期間，低危險群為兩週，高危險群為四週，極高 危險群則更長。 ( 四 ) 維護療法

治療 ( 五 ) 中樞神經預防療法 對所有急性白血病病人，至少均須予以預防療法。並 且愈早愈好, 以髓鞘內注射。 初診即有中樞神經白血病, 以髓鞘內注射加上顱部放射。 ( 六 ) 骨髓外復發的治療 須先予再次引導緩解的治療。中樞神經白血病復發， 以 TIT 治療至腦脊髓液持續「緩解」之後，到化學治療 結束前後，予顱部和脊柱放射治療。 睪丸復發在現在的療法下，極少發生，均須在引導緩 解期，同時予兩側睪丸放射治療 24Gy 。化學治療至少 須一年。

急性骨髓性白血病治療 引導緩解第一個週期即達緩解者，或有 t(15 ; 17) 、 inv(16) 、 t(8 ; 21) 、 t(9 ; 11) 者，對化學治療反應好，不考慮骨髓移 植。 其它 : 在第一次緩解後，應考慮異體骨髓 移植。