进行性肌营养不良 PMD

概 念 一组遗传性肌肉变性病， 临床以缓慢进行性加重的对称性肌无力 和肌萎缩为特征，可累及肢体和头面部 肌肉，少数可累及心肌。 根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的 分布、有无肌肉假性肥大、病程及预后， 可分为不同的临床类型。 大多有家族史。

病因及发病机制 假肥大型肌营养不良（ DMD ）基因位点在 Xp ₂₁ 染色体上，该基因是迄今发现的人类最大的基 因。 患者因基因缺陷（缺失或突变）而导致肌细胞 内缺少 Dys （抗肌萎缩蛋白），造成功能缺失 而发病。 此类患者无感觉障碍， EMG 无失神经支配表现， 也没有代谢产物异常贮存的证据。

PMD 的病因及发病机制极为复杂，遗传 因素即病理基因所引起的一系列酶及生 化改变在发病中起主导作用。 近年来多数学者认同该病的细胞膜学说， 由于肌细胞遗传性某种代谢缺陷使细胞 膜即肌纤维膜结构和功能发生改变。 细胞膜尤其是膜蛋白研究已成为验证 DMD 膜假说的重要手段。

目前对 Dys 研究较多，正常骨骼肌含有足量及 结构正常的 Dys ，而 DMD 型 Dys 几乎缺如，不 足正常人的 3 ％； 约 85 ％ BMD 型主要是分子量的改变，其余 15 ％ 为蛋白减少。 Dys 与肌纤维糖蛋白结合，成为抗肌萎缩蛋白 结合蛋白，与细胞外基质蛋白发生联结，近来 解释 Dys 减少引起肌无力的机制是与这些联结 失调有关，使肌纤维膜不稳定导致肌纤维坏死。

近来又发现一种 utrophin 蛋白，其序列的 80 ％与 Dys 相同，位于第 6 号染色体，正 常者该蛋白位于神经肌接头处，而在本 病则移至细胞膜。

病 理 PMD 的肌肉基本病理改变为肌纤维坏死 和再生，肌膜核内移，出现肌细胞萎缩 与代偿性增大相嵌分布的典型表现，并 随病情进展这种肌细胞大小差异不断增 加。

肥大肌细胞横纹消失，光镜下呈玻璃样 变； 坏死肌细胞出现空泡增多、絮样变性、 颗粒变性和吞噬现象。 肌细胞间质内可见大量脂肪和结缔组织 增生。 肌活检组化检查见 Dys 缺失或异常。

临床表现 1 、假肥大型 由于 Dys 的空间结构变化和功能 丧失的程度不同，又分为两种类型： （ 1 ）假肥大型肌营养不良症 Duchenne 型肌营养不良症（ DMD ） 杜兴肌营养不良症 最常见的 X 性连锁隐性遗传性肌病，由 Duchenne （ 1868 ）首先描述，发病率约为 1 ／ 3500 活男婴，无地理或种族间明显差异。

女性为基因携带者，所生男孩约 50 ％发 病，女孩患病者罕见； 有些携带者可有肢体无力、腓肠肌肥大、 血清 CK 增高等临床表现。患儿多呈明确 家族性，另有 1 ／ 3 患儿由新的基因突变 所致病。

临床表现是： ①患儿均为男性，多在 3 ～ 5 岁发病； 起病隐袭，开始症状多为行走慢，不能 正常跑步，容易跌倒； 肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展， 下肢重与上肢；

鸭步： 骨盆带肌肉无力，肌张力减低，由于髂 腰肌和股四头肌无力，而登楼及蹲位站 立困难，进而腰椎前凸；因骨盆带肌无 力而行走时向两侧摇摆。

Gower 征（攀登起立征）： 由于腹肌和髂腰肌的无力，仰卧站立时， 患儿必须先转为俯卧位，然后以双手支 撑双足背、膝部等处顺次攀附，方能起 立。 此为本病特征性表现。

翼状肩胛： 肩胛带肌同时受累，举臂无力，因前锯 肌斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使 肩胛游离呈翼状支于背部，当双臂前推 时尤为明显。

②四肢近端肌萎缩明显， 90 ％患儿双侧 腓肠肌假性肥大，是因萎缩肌纤维周围 均被脂肪和结缔组织充填，故体积增大 而肌力减弱，触之坚硬； 假性肥大也可见于臂肌、三角肌、冈下 肌等； 可见轻度面肌无力，发音、吞咽、眼肌 运动不受累；

脚尖走路而跟腱挛缩， 9 ～ 12 岁患儿不能 行走，要坐轮椅； 多数患儿心肌受累，少数患儿心肌受损 严重可产生充血性心衰； 约 20 岁时患者出现呼吸道症状，晚期病 情加重需呼吸机支持； 约 1 ／ 3 患儿智力发育迟缓。

一般无消化道症状，少见的并发症为急 性胃扩张； 患者多在 25 ～ 30 岁以前死于呼吸道感染、 心力衰竭或消耗性疾病；

③本型的病情是 PMD 中最严重的，其严重程度 与患儿家族中遗传代数成反比，即家族中受累 代数越多，病情越轻，最重的是散发病例，预 后不良； ④ EMG 为典型肌原性损害， 血清肌酸磷肌酶（ CK ）、乳酸脱氢酶 （ LDH ）、 GOT 、 GPT 和醛缩酶等可增 高， 尤其是 CK 显著增高，可达正常者的 50 倍以上；

尿中肌酸增加，肌酐减少； 心电图多数异常，表现为 V ₁导联 RS 波幅 增加，左前导联 Q 波深而窄。

（ 2 ） Becker 假肥大性肌营养不良（ BMD ） 由 Becker （ 1957 ）首先报告。 比 DMD 少见，具有 DMD 必有的特征，如 X 连锁遗传、腓肠肌肥大、近端肢体无力、 血清 CK 增高， EMG 和肌肉病理呈肌病表 现。

与 DMD 不同点是发病年龄较晚（常在 12 岁以后），病情进展慢（病程可达 25 年 以上， 20 岁以后仍能行走）；多不伴有 心肌受累或仅轻度受累，预后较好，又 称良性型。

2 、面肩肱型肌营养不良 Landouzy － Dejerine 型 是最常见的常染色体显性遗传的肌病， 也有极少数散发病例。 基因定位于常染色体 4q ₃₅。

临床表现 ①发病年龄自儿童期至中年不等，以青春期为 多，儿童偶见，男女均可罹患； ②早期症状为面部表情肌无力和萎缩，如眼睑 闭合无力，吹哨、鼓腮困难； “ 斧头脸 ” ，侵犯面肌出现特殊的肌病面容； 并可逐渐侵犯肩胛带、三角肌、肱二头肌、肱 三头肌和胸大肌的上半部，偶可见三角肌和腓 肠肌的假性肥大；

肩胛肌受累可出现翼状肩胛，患者双手平肩推 墙表现明显； 口轮匝肌假性肥大可使口唇显得增厚而微噘， 下肢胫前肌、腓骨肌也常受累而表现远端无力； 一般不伴心肌损害，病变可向躯干和骨盆代蔓 延，病情进展缓慢，一般不影响正常寿命，少 数患者因病情严重而需坐轮椅；

③ EMG 为肌原性损害，肌肉活检表现疾 病特征，但组织学改变较轻； 血清 CK 、 LDH 等可正常或轻度增高， EEG 正常。

3 、肢带型肌营养不良症 Erb 型：包含一组肌营养不良症的变异型， 属常染色体显性或隐性遗传，散发病例 也不少见。 病变主要累及肢体近端。 通过遗传模式、基因突变位点、受累蛋 白的自然结构等，可将此型与其他类型 肌营养不良症相区别。

临床表现 ①儿童、青少年或成人期发病，多在 10 ～ 20 岁，男女均可患病； ②首发症状常为骨盆带肌肉萎缩 ，腰椎 前凸，上楼困难，步态呈鸭步，下肢近 端无力，上楼即从座位站起困难； 膝腱反射较踝反射消失早； 以后肩胛带肌肉受累萎缩，抬臂困难， 出现翼状肩胛；

头面部肌肉一般不受累，有时可伴腓肠 肌假性肥大； ③病情进展缓慢，平均于发病后， 20 年 左右丧失行动能力； ④ EMG 和肌活检均显示肌原性损害， CK 、 LDH 等，血清肌酶常显著增高，但通常 低于 DMD 型的水平， ECG 正常。

4 、眼咽型肌营养不良症 Taylor （ 1915 ）首先报道，为常染色体显性遗 传，也有散发病例。 青年和成年发病，多在 45 岁以后； 首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对 称； 逐步出现轻度面肌力弱，咬肌无力和萎缩，吞 咽困难，构音不清； CK 正常或轻度升高。

5 、远端型肌营养不良症（ Gower 型） Gower （ 1902 ）首先报告，通常 10 ～ 60 岁 之间起病，自肢端开始，主要影响手部 和小腿肌肉，但较少见。

6 、眼肌型肌营养不良症 Kiloh － Nevin 型 慢性进行性核性眼肌麻痹 较为罕见，于青壮年起病； 病变主要侵犯眼外肌，易误诊为 MG 。

7 、先天型肌营养不良症 婴儿期起病。

诊断及鉴别诊断 根据临床表现和遗传方式，尤其是基因 检测和抗肌萎缩蛋白检测，配合 EMG 、 肌肉病理检查及血清肌酶测定，一般均 能作出明确诊。

应与以下疾病鉴别： 1 、少年近端型脊髓性肌萎缩症 属常染色体显性和隐性遗传。 青少年起病，主要表现为四肢对称性肌 萎缩有肌束颤； EMG 为神经原性损害，肌肉病理为群组 性萎缩，符合失神经支配； 基因检测可发现染色体 5p11 － 13 上的 SMN 基因出现缺失、突变或移码等异常。

2 、慢性多发性肌炎 无遗传病史。 病情进展较急性多发性肌炎缓慢； 血清肌酶正常或轻度升高，肌肉病理改 变符合肌炎表现； 激素疗效较好。

治疗及预防 1 、迄今为止尚无特效治疗。 一般支持疗法为主。 避免过劳，防止继发感染。

2 、药物治疗 1 ） ATP 、肌苷、肌生注射液、甘氨酸、 核苷酸、苯丙酸诺龙及中药； 2 ）别嘌呤醇：可能由于防止一种供肌肉 收缩的高能化合物分解而缓解病情的进 展。 WBC 〈 3000 则停用； 3 ）长期服用小量强的松对延缓病情进展 有一定效果，应注意副作用；

4 ）人胚肌细胞注入治疗仅见短期效果； 基因治疗正在研究中。

PMD 主要预防措施： 检出携带者和产前检查 （ 1 ）检出携带者可采取家谱分析： DMD 女性亲属可能是携带者，可分为： ①肯定携带者：由一个或一个以上男患 儿的母亲，同时患者的姨表兄弟或舅父 也患有同样病者；

②很可能携带者：有两名以上患者的母亲，但 母系亲属中无先证者； ③可能携带者：散发病例的母亲或患者的同胞 姐妹； 根据 Buyes 对可能携带者的理论估计，一个妇 女生过一个患儿和一个正常男孩者可能性为 50 ％；两个正常男孩和一个患儿为 33 ％；三个正 常男孩和一个患儿者为 20 ％。

（ 2 ）基因方法可检出 DMD 的病变基因 携带者，对已怀孕者应进行产前基因检 查，如发现胎儿为 DMD 或 BMD ，则应早 期进行人工流产以防止患儿出生。