从治疗的角度思考抗结核患者 肝功能异常的问题 中山大学附属三院感染病科 崇雨田

我国近年与肝病指南或专家共识： – 《慢性乙型肝炎防治指南》， 2005 年、 2010 年版 – 《丙型肝炎防治指南》， 2004 年版 – 《肝衰竭诊疗指南》， 2006 年版， 2012 年版 – 《肝纤维化中西医结合诊疗指南》， 2004 年版 – 《酒精性肝病诊疗指南》， 2010 年修订版 – 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》， 2010 年版 – 《抗结核药物所致肝损伤诊断与处理专家共识》， 2013 – 《肝脏炎症及其防治专家共识》， 2014

乙型肝炎治疗进展 近十年进展核心： 认识、重视抗病毒治疗的作用。 近五年进展核心： 核苷类药物耐药的预防与处理。

治疗的总体目标（ 2010 年版） “ 最大限度地长期抑制 HBV ，减轻肝 细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和 减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及 其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间 ” （ 删除了 2005 年指南中 “ 或消除 HBV ” ）

慢性乙肝自然史 水平 时间 免疫耐受期 免疫清除期 低复制期 治疗时机 DNA 炎症

乙型肝炎抗病毒的适应症 “ 免疫清除期 ” 是抗病毒治疗的时机 以患者 ALT ≥ 2 × 正常值上限（ ULN ）来 判断患者是否处于免疫清除期的重要依 据 。 ① HBeAg 阳性， HBV DNA ≥ 1 × 10 5 拷贝 /ml ， ALT ≥ 2 × ULN ；或者 ALT ＜ 2 × ULN ， 但肝组织学组织炎症坏死程度分级 2 （ G2 ）或者 S2 时，应考虑进行抗病毒治 疗。

② HBeAg 阴性，当 HBV DNA ≥ 1 × 10 4 拷贝 /ml ， ALT ≥ 2 × ULN ；或者 ALT ＜ 2 × ULN ，但肝组织学 ≥ G2 时，应 考虑进行抗病毒治疗。 肝硬化或肝衰竭患者的抗病毒 治疗的指征可放宽。 干扰素及核苷类药物是有效的抗 病毒药物。

核苷 ( 酸 ) 类似物 左旋核苷类 无环磷酸核苷类 拉米夫定 (LAM) 阿德福韦 (ADV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (TDF) 环戊烷类 恩替卡韦 (ETV)

药物性肝损害

药物性肝损害（ drug inuced liver injury, DILI ） 指由于药物或／及其代谢产物引起 的肝脏损害。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾 病的病人，在使用某种药物后发生 程度不同的肝脏损害。

流行病学现状 损肝药物几乎遍及各类药物包括抗生素、 抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热 镇痛药以及中草药。 药物性肝病占住院黄疸患者的 2 ～ 5% 、 急性肝炎的 10% 、急性肝衰的 25% ，占 中老年肝炎患者的 40% 。

几种药物引起肝病的发生率 发生率 （ 1/100,000 例病人 ) 异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 雌激素 酮康唑 5-50 双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 氯氟西林 1-10 阿莫西林 / 克拉维酸、呋喃妥 因、特比萘酚、双氯西林 米诺环素 姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, , P514 药 物

药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的 10 ～ 15% ，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热

其它肝炎 90 ％ 其它肝炎 60 ％  一般人群中 10 ％的肝炎为药物性肝损害  老年人群中 40 ％的肝炎为药物性肝损害

50% 死亡 药物性 25 ％  美国 15 － 25 ％的暴发性肝衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达 50 ％

因素影响举例 年龄 >60 岁易患，病情重 儿童多见 异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊 酸、水杨酸类 性别女性多见 男性多见 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林 / 克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌 呤 剂量血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹 曲林 甲氨喋呤、维生素 A 遗传家族史 与 HLA 明显有关 线粒体缺陷、家族史 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林 / 克拉维酸 丙戊酸 其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 药物性肝病的易患因素 (1) Michael F.Sorrell 主编 Schiff‘s Diseases of the Liver 第九版 2003

因素影响举例 酗酒肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿增加发生率对乙酰氨基酚 肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤 HIV/ 艾滋病过敏反应增加磺胺药 肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤 合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚 肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 药物性肝病的易患因素 (2) Michael F.Sorrell 主编 Schiff‘s Diseases of the Liver 第九版 2003

药物性肝损害的诊断

病史：  用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于 6 个月。  过去史，尤其是药物过敏史。  其他变态反应性疾病史（过敏体质者）。

临床表现：  肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等。  可有发热。  可有皮疹：典型和非典型的药物疹。  其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应。

辅助检查：  肝功能损害的实验室指标： ALT 、 AST 、胆红 素、 GGT 、 ALP ，其他  外周血嗜酸性粒细胞计数可升高  血清中非特异性抗体阳性  肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。  关于药物激发试验

基本条件  有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为 1-5 周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则 1 年以上  排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常  一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清 ALT 应于 2~3 周后开始逐步下降，并于 30 天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善

参考条件  “ 肝外系统 ” 表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断  血象显示嗜酸性粒细胞增多 ( 大于 6%)  免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及 ( 或 ) 淋巴细胞转化试验阳性  药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等  偶尔因再次给药，迅速激发病变复发

什么是肝功能？

不同个体基线值差异较大，故同一个 体前后比较更有意义 对脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性 肝病等也有意义 国外有研究显示： ALT ULN 应为：女 19 IU ，男 30 IU ，对于检测青少 年早期肝病具有更高的敏感度，这对国内临床有一定借鉴意义 Hepatology, 2007, 46:

肝损害程度的评判

黄疸前期上升期 平台期下降期 终末期 ( 死亡 / 移植 ) ALT TBil

严重程度的估计 并预测可能的走势 临床症状的持续存在 黄疸的深浅及上升的速度 凝血酶原时间的长短 并发症的 多少 、顺序及影响因素 其他观察项目（ B 超， AFP 、空腹血 糖、胆碱酯酶、血清胆固醇 ）

严重程度的估计 并预测可能的走势 终末期肝病模型（ MELD ， Model for End-Stage Liver Disease ） 3.8×ln[ 胆红素（ mg/dl ） ] +11.2×ln[ 凝血酶原时间的国际标准化比 值 ](INR) +9.6×ln [ 肌酐（ mg/dl ） ] +6.4( 病因：胆汁性或酒精性为 0; 其它为 1)

简易看懂肝功能 ALT 正常、 AST 正常 ALT 异常、 AST 异常 出现黄疸、胆红素异常 凝血功能异常（ PT 延长） 白蛋白下降

分类作用机制 抗炎类 （甘草类，百赛 诺） 抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子 免疫调节：刺激单核 - 巨噬细胞系统、诱生 γ- 干扰素，增强 NK 细 胞活性 可抗过敏、抑制钙离子内流 非抗炎类非抗炎类 修复肝细胞膜 类 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动 性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促 进肝细胞再生 代表药物多烯磷脂酰胆碱 解毒类 参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋 白质代谢，减轻组织损伤，促进修复 代表药物为 GSH （还原型谷胱甘肽） 抗氧化类 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 代表药物为水飞蓟素类 利胆类 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 代表药物为熊去氧胆酸（ UDCA ）、 S- 腺苷蛋氨酸 35

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抗结核患者肝损害的原因 药物性肝损害 乙型肝炎的活动 结核病的影响

抗结核治疗导致药物性肝损害 药物性肝损害是抗结核治疗药物中最 常见的毒副作用之一，有报道其发生 率为 10-20% 。 抗结核药物可引起肝细胞变性坏死及 肝内胆汁淤积等。乙肝病毒感染、个 体免疫状态、既往肝病史等均是影响 药物性肝炎的主要因素。

抗结核治疗诱发肝毒性的准确发病率难 以评估，有报道：单用异烟肼临床肝炎的 发生率是 0.6% ，服用利福平为 1.1 ％，服用 异烟肼加利福平为 2.5 ％。 一般认为，吡嗪酰胺的肝毒性最大。

慢性病毒性肝炎患者 抗结核治疗易导致药物性肝害 慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者，由于 肝脏的基础疾病，在使用抗结核治疗时， 更易出现药物性肝损害。 有报道在乙肝病毒标志物阳性患者的肝功 能损害发生率可以高达 50% 。

肝硬化患者 抗结核药物导致药物性肝害发生 肝硬化患者的抗结核治疗，因为肝脏 的储备功能不足，如果出现药物性肝 损害，可能诱发肝功能不全甚至肝衰 竭而危及生命。

怎么办？ 在患有肝病情况下，仍需选择一线 ATT 有效治疗药物，但需要密切监视。这 种情况下要避免使用吡嗪酰胺。 异烟肼的应用应当根据临床判断个性 化用药（例如避免严重失代偿肝病患者 应用，虽然要谨慎，代偿良好的肝病患 者可以用）。

肝硬化病人应用 ATT 时推荐： Child’s A 级 避免吡嗪酰胺， Child’s B 级 避免异烟肼和吡嗪酰胺， Child’s C 级 避免所有一线 ATT 药物。 可以预防性使用抗炎保肝药。

从临床治疗的角度去思考 乙型肝炎：有，无 原发疾病影响：直接，间接 药物影响：直接，间接

能否将复杂的问题简单化？ 应常规筛查 HBsAg 及 HBV DNA 。 如果符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗 指征，应给予核苷类抗病毒规范性 治疗，且不可轻易停药。 可预防性使用 “ 抗炎保肝药 ” 。 监测肝功能变化，必要时进行挽救 治疗。

挽救治疗思路 抗病毒治疗（核苷类药物） 抗炎护肝治疗 双环醇、联苯双酯、健肝灵 思美泰 还原型谷胱甘肽 甘草类。。。。。。

谢谢