Innate Immunity （固有免疫，天然免疫，先天免疫） 免疫学系 马驰 Tel ：

免疫系统的进化 软骨鱼纲中的弓鲛（ Hybodus ）

主要内容： 一、固有免疫概论 二、固有免疫应答的主要成分和作用机制 三、固有免疫应答中的识别机制

一、固有免疫概论 抗感染免疫时相

固有免疫和适应性免疫的特点比较

1. 固有免疫是抗感染的起始应答，很多病原体是在这一 阶段被消灭和清除的。 2. 固有免疫和适应性免疫之间存在联系，固有免疫可以 启动适应性免疫，许多固有免疫的效应细胞也是适应性 免疫的效应细胞。 3. 固有免疫影响适应性免疫应答的类型。 固有免疫与适应性免疫的关系 ( 佐剂 )

Stimulation of adaptive immunity by innate immune responses

二、固有免疫应答的主要成分和作用机制 1. 固有免疫屏障 -- 皮肤粘膜屏障 2. 可溶性的杀菌分子 3. 固有免疫细胞

Components of Innate Immunity

1. 皮肤粘膜屏障

抗感染免疫反应过程

2. 可溶性的杀菌分子 (1) 补体的作用

补体的活化途径

(2) 其它直接或间接杀菌的分子 溶菌酶 抗菌肽（ defensins ， cryptdins ） 细胞因子和炎性介质 固有免疫应答释放出大量的细胞因子和炎性介 质, 如 IL-1 ， IL-6 ， IL-8 ， IL-12 ， TNF-a, 有毒 的氧自由基，过氧化物， NO ，前列腺素， leukotriene (LTB 4 )…. 它们对杀菌起直接或间 接作用

Roles of cytokines in innate immunity to microbes

Important cytokines secreted by macrophages in response to bacterial products.

The cytokines have a wide spectrum of biological activities that help to coordinate the body’s responses to infection.

The acute-phase response produces molecules that bind pathogens but not host cells.

(1) 吞噬细胞：中性粒细胞和单核巨噬细胞 功能： 吞噬消灭病原体，使感染难以进行 释放细胞因子和炎性介质（直接或间接起作用） 作为抗原递呈细胞，引起获得性免疫反应 获得性免疫反应中的辅助效应细胞 3. 固有免疫细胞

中性粒细胞： 占白细胞总数的 35 － 70 ％ 在骨髓中生成，每天进入血液的中性粒细胞 为 ，感染时可达 寿命短

单核 / 巨噬细胞： 占白细胞总数的 2.5 － 11 ％ 外周血：单核细胞 组织器官：巨噬细胞 寿命较长

Content of human neutrophil granules Azurophilic granules: Membrane: CD63, CD68 Matrix: Acid b-glycerophosphatase, Acid mucopolysaccharide, a1-antitrypsin, a- mannosidase, Azurocidin, Bactericidal Permeability Increasing Protein （ B/PI ）, b-glycerophosphatase, b-glucuronidase, Cathepsins, Cationic proteins, Defensins, Elastase, Heparin Binding Protein, Lysozyme, Myeloperoxidase, N-Acetyl-b- glucosaminidase, Proteinase-3, Sialidase, Ubiquitin-protein Specific granules: Membrane: CD15 antigens, CD66, CD67, CR3, Cytochrome-b245, Cytochrome- b558, Fibronectin-R, fMLP-R, G-protein a-subunit, Laminin-R, NB 1 antigen, 19 kD-protein, 155 kD-protein, Rap 1, Rap 2, Thrombospondin-R, TNF-R, Vitronectin-R Matrix: b2-microglobulin, Collagenase, Gelatinase, Heparanase, Histaminase, Lactoferrin, Lysozyme, Plasminogen activator, Sialidase, Vitamin B12-binding protein

血液中的白细胞往感染处的迁移过程 ：

Adhesion molecules involved in leukocyte interactions.

吞噬细胞吞噬病原微生物 的过程： 杀菌机制：氧依赖性 - ROIs ， RNIs 氧非依赖性 杀菌机制：氧依赖性 - ROIs ， RNIs 氧非依赖性

氧依赖性 - ROIs ： 氧化爆发或者呼吸爆发（ respiratory burst ）

NADPH oxidase 2O 2 +NADPH 2O 2 － + NADP + + H + 2O 2 － + 2 H + H 2 O 2 + O 2 O 2 － + H 2 O 2 O 2 + OH － + OH myeloperoxidase H 2 O 2 + Cl － + H + HOCl + H 2 O 氧化爆发的主要产物：具有杀菌作用

（瓜氨酸） 氧依赖性 - RNIs ： NO 氧非依赖性： 细胞内的酸性 pH 环境、 Lysozyme 、 defensin 以及细胞分泌的 TNF-α 导致 靶细胞破坏。

吞噬细胞杀菌机制

吞噬细胞功能

中性粒细胞 巨噬细胞 吞噬微生物 ＋ ＋ 氧依赖型杀菌 ＋ ＋ 氧非依赖型杀菌 ＋ ＋ 释放炎性介质（白三烯） ＋ ＋ 释放细胞因子 ＋ ＋＋ 抗原提呈细胞 － ＋ 辅助效应细胞 ＋ ＋

NK 细胞属于淋巴细胞，占 外周血淋巴细胞的 5 － 15 ％， 肝脏中的淋巴细胞的 45 ％是 NK 细胞。 含量并不多：占白细胞的 2% (2) NK 细胞：

NK 细胞表达活化型和抑制型两种受体； KIR （ Killer-cell immunoglobulin-like receptor ） 免疫球蛋白家族受体 KLR(Killer-cell lectin-like receptor ）凝集素样受体

活化型 NK 细胞受体 胞浆部分与能够转导 活化信号的 CD3  ， Fc  RI  ， DAP12 或 DAP10 相连。 胞浆内短的受体往往 与带有 ITAM （活化 基序）的信号转导分 子相连 胞浆内长的受体往往 带有 ITIM （抑制基 序），转导抑制信号

NK 细胞活化机制（ missing self 假说）：

The ligands of NKG2D in Human and Mouse. NK 细胞活化机制（ “ 压力诱导 ” 假说）：

NK 细胞活化机制

NK 细胞杀伤机制：

NK 细胞功能

(3) B-1 细胞、  T 细胞、 NKT 细胞 （ innate-like lymphocytes, ILLs ）

出现在发育的早期阶段 在周围组织中自我更新（骨髓只产生 B － 2 细胞） VDJ 多样性少，产生很少的体细胞突变（特异性低） CD5 和 mIgM （几乎不表达 mIgD ） 抗体亲和力低， IgM>>IgG 可以与不同的配体反应（多反应性） 与许多细菌多糖结合很好 没有免疫记忆 主要在天然免疫反应中起作用 B-1 细胞：

B-1 cells might be important in the response to carbohydrate antigens such as bacterial polysaccharides.

 T 细胞： 在发育早期出现 在周围组织中自我更新 是粘膜和上皮组织中的主要淋巴细胞 抗原受体缺乏多样性 不是 MHC 限制性的，不需要 MHC 提呈抗原肽 识别热休克蛋白，一些脂类抗原，某些病毒蛋白 具有抗感染和杀伤肿瘤的作用

Ligands for V  1 and V  2  T cells D Kabelitz ， D Wesch and W He. Cancer Research, 2007; 67:5-8.

三、固有免疫应答中的识别机制 在固有免疫应答中细胞是怎样识别 “ 自我 ” 、 “ 非我 ” 以及 “ 改变了的自我 ” 的呢 ？

病原相关分子模式 (Pathogen associated molecular patterns, PAMP) ： 多数病原微生物存在着一些保守的分子结构，常常是多糖 和脂类，如革兰氏阴性菌的脂多糖（ LPS ），革兰氏阳性 菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌表面的甘露糖，细菌 的 CpG 序列，病毒双链 RNA…. 天然免疫细胞表达能够识别 PAMP 的受体，称作 模式识别受体（ pattern recognition receptor ， PRR ） Scavenger receptor （清道夫受体） Lectins （凝集素类的受体） Toll-like Receptors （ TLR ）

固有免疫识别的特点： 1. 固有免疫识别的是哺乳动物细胞上不表达的， 微生物病原体的特殊结构，不发生自身免疫反 应。 2. 固有免疫识别的多是微生物病原体生存的必 须成分。 3. 固有免疫的识别受体是种系基因编码的，只 具备有限的多样性。

固有免疫和适应性免疫的识别特异性比较

Molecular Patterns of Microbes and Pattern Recognition Receptors of Innate Immunity

Mannose-binding Lectin recognizes bacterial surfaces by their particular spacing of carbohydrate residues.

Toll-like receptor (TLR) 的发现： 果蝇的 Toll 受体胞浆的功能域与 IL-1 受体很相像 (Toll/IL-1 receptor (TIR) domain) ，显然具有重要 的免疫功能。 1996 年， Bruno Lemaitre 发现 Toll 突变后果蝇很 容易受霉菌感染。 Cell 86:

C3H/HeJ 鼠常染色体的基因 (Lps) 发生了突变。 Lps 编码 TLR4 。 TLR4 突变引起 C3H/HeJ 小鼠对 LPS 的无反应性，而对 其它微生物来源的分子酵母多糖，细菌脂肽和糖肽仍 然具有反应性，说明 TLR4 是特异地针对 LPS 的。

Signalling pathways activated by TLRs in vertebrates and in Drosophila

TNF-α ， IL-1 ， IL-12 ， E— selectin ， nitric oxide synthase

Toll signalling pathways

Role of TLRs in the control of adaptive immunity.

重点： 固有免疫与适应性免疫的关系？ 固有免疫应答的主要成分？ 吞噬细胞的杀伤机制， NK 细胞的抗原识别 模式识别及其特点？

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