第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists) 一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产 生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递 质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物 分为 α 受体阻断剂和 β 受体阻断剂

肾上腺素受体的分类、分布、效应和典型配基

二、 β 受体阻断剂 *** （ β Adrenergic Blockers ） 20 世纪 60 年代发展起来 治疗心血管疾病的药物 治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾 病。 分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。 – 该组药物能同时兴奋 β 受体 ( 激动剂活性 ) 和以竞争方式 拮抗肾上腺素对 β 受体的作用 ( 拮抗剂活性 ) ，对心功能 影响较小：可慎用于心动过缓和高龄患者。

肾上腺素受体的分类、分布、效应和典型配基

按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。 – 亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙 洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。 – 水溶性 β 受体阻断剂多属心脏选择性, 并经肾脏 排泄，如阿替洛尔、索他洛尔等。 根据作用时间可分为长效类、短效类和中效类。 普萘洛尔

非选择性 β 受体阻断剂 – 副作用： 支气管痉挛、加强糖原性分解 （ β2 受体激动） – 禁用于哮喘和糖尿病患者 – 治疗心衰效果优，抗高血压作用优于选择性 β1 受体阻断剂。 选择性 β1 受体阻断剂

β 受体阻断剂的发展 二氯特诺第一个发现的 β 受体阻断 剂，由于有较强的内源性拟交感 活性而未能应用于临床 拟交感活性与儿茶酚胺芳环 上的极性取代基的结构有关 将二氯特诺结构上的两个氯原子以稠 合的苯环取代，得到丙萘洛尔 将二氯特诺结构上的两个氯原子以稠 合的苯环取代，得到丙萘洛尔 有很强的 β 受体阻断作用，几乎没有 内源性拟交感作用，存在中枢神经系 统的副作用及致癌作用未被临床应用 有很强的 β 受体阻断作用，几乎没有 内源性拟交感作用，存在中枢神经系 统的副作用及致癌作用未被临床应用

是已知作用最强的非选择性 β 受体阻断剂，作用强度为普 萘洛尔的 8 倍。主要用于治疗高血压、心绞痛和青光眼。 β 受体阻断剂的发展 丙萘洛尔 普萘洛尔 噻吗洛尔 ** 芳氧丙醇胺类

盐酸普萘洛尔 *** Propranolol Hydrochloride 1- 异丙氨基 -3-(1- 萘氧基 )-2- 丙醇盐酸盐；又名心得安，萘心安。 稳定性：在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。

盐酸普萘洛尔 *** Propranolol Hydrochloride 作用特点：可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减 少，心肌耗氧量下降，能降低心肌自律性，还可使血压下 降。临床上用于预防心绞痛，治疗心率失常和高血压。  S 构型具有强效的 β 受体阻断作用，而 R 构型的阻断作用很 弱，对映体活性比 ER 为 40 。临床上应用其外消旋体。  R 构型在体内竞争性取代 S 构型，导致后者血浆蛋白结合率 下降，发生药动学相互作用，外消旋体的毒性比单个对映 体强  肝脏代谢，肝损伤患者慎用；易产生中枢作用 （头痛、震颤 及焦虑，有时也可出现精神异常）

盐酸普萘洛尔的合成 ***

β 受体阻断剂的基本结构类型和常用药物 非选择性 β 受体阻断剂 —— 长效 β 受体阻断剂 一般 2 ～ 3 次 / 天，长效  - 受体阻滞剂纳多洛尔可 1 次 / 天； 吲哚洛尔每周服药 1 ～ 2 次，可有效降血压； 吲哚洛尔的羟基与苯甲酸成酯得到波引洛尔，作用时间达 96h 。

非选择性 β 受体阻断剂

选择性 β 1 受体阻断剂

β 1 受体阻断剂 阿替洛尔是选择性最高的 β 1 受体阻断剂 ，有效治疗心 绞痛、高血压和心律失常， 作用快速、持久。 肾功能不全患者慎用。 β 受体阻断剂，治疗心绞痛、 高血压，青光眼，是较理想 的降眼压药。 噻吗洛尔为强效非选择性 β 受体阻断剂，治疗心绞痛、 高血压，青光眼，是较理想 的降眼压药。 优映体 S-(-)- 体。 优映体 S-(-)- 体。

β 受体阻断剂的构效关系 *** 1 、芳环 芳香环及环上取代基的结构要求不严格，环 上的取代基可以是吸电子基或推电子基。 取 代基的位置与 β1 受体阻断作用的选择性相关。

萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，如普萘洛尔、 氧烯洛尔、希丙洛尔等对 β1 和 β2 受体选择性较低。 引入取代基（特别是酰氨基）对 β1 受体的选择性增加，如 阿替洛尔。如苯环 4- 位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛 尔、倍他洛尔和比索洛尔，对 β1 受体有较高的特异性，为选 择性 β1 受体阻断剂。 在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性， 避免产生抑制心脏的副作用。 β 受体阻断剂的构效关系 ***

β 受体阻断剂的构效关系 2. 侧链取代基 侧链 α- 位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代 后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度 越大。但 α- 位引入甲基，可增加对 β2 受体的选择 性。

在芳氧丙醇胺类结构中，醇羟基和醚氧原子形成氢键。分 子内双氢键使芳氧丙醇胺类的结构具有一定的刚性，氮原子与 芳环之间的距离正好符合与 β 受体契合的空间要求。 苯乙醇胺类分子中只能形成一个分子内氢键，分子具有较 大柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性。显 然，前者与 β 受体契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺类 的 β 受体阻断作用比苯乙醇胺类强。

β 受体阻断剂的构效关系 3. N- 取代基 对 β 受体阻断活性的影响大体上与 β 激动剂相平行。 氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基 和叔丁基取代的活性最高。 对 β 受体阻断活性的影响大体上与 β 激动剂相平行。 氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基 和叔丁基取代的活性最高。 活性次序为叔丁基 > 异丙基 > 仲丁基, 异丁基, 仲戊基。 活性次序为叔丁基 > 异丙基 > 仲丁基, 异丁基, 仲戊基。 烷基碳原子小于 3 ，或烷基碳链更长，或 N,N- 双取代 的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代 的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活 性。 烷基碳原子小于 3 ，或烷基碳链更长，或 N,N- 双取代 的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代 的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活 性。

4. 手性碳的立体化学 β 受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与 β 激 动剂相同，它们的立体选择性是一致的。β 受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与 β 激 动剂相同，它们的立体选择性是一致的。 在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的 β 碳原子 R 构型具 有较强的 β 受体阻断作用，而对映体 S 构型的活性则 在大大降低甚至消失。 在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的 β 碳原子 R 构型具 有较强的 β 受体阻断作用，而对映体 S 构型的活性则 在大大降低甚至消失。 在芳氧丙醇胺类中， S 构型的立体结构与苯乙醇胺 类 R 构型相当。 在芳氧丙醇胺类中， S 构型的立体结构与苯乙醇胺 类 R 构型相当。

β 受体阻断剂的构效关系 5. 两种结构类型的分子构象 芳氧丙醇胺可采取类似于苯乙醇胺的构象，其中两者侧 链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相同的位置，二者 重叠的构象为低能构象。 芳氧丙醇胺可采取类似于苯乙醇胺的构象，其中两者侧 链上的羟基和氨基可定位于空间上近似相同的位置，二者 重叠的构象为低能构象。

该类药物兼有 α1 和 β 受体阻滞作用。 该类药物兼有 α1 和 β 受体阻滞作用。 单纯的 β 受体阻断剂可使外周血管阻力增高，致使肢端循 环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗。 单纯的 β 受体阻断剂可使外周血管阻力增高，致使肢端循 环发生障碍，在治疗高血压时产生拮抗。 故兼有扩张血管作用的 α 受体阻滞剂作用的 β 受体阻断剂 更合适。本类药物的代表有拉贝洛尔，应用于重症高血压 和充血性心急的治疗。在有效性和选择性上都较优。 故兼有扩张血管作用的 α 受体阻滞剂作用的 β 受体阻断剂 更合适。本类药物的代表有拉贝洛尔，应用于重症高血压 和充血性心急的治疗。在有效性和选择性上都较优。 三、对 α 和 β 受体都有阻断作用的药物

将 β 受体阻断剂分子中的氨基上的取代烷基改成芳烷 基，可以产生 α 受体阻断作用。