原发性肝癌的分子机制 小组成员：王飞鸿 王雷 董弢 冯佳慧 王学慧 姚智璐 刘露 郭灵

概念介绍 原发性肝癌 （primary hepatocellular carcinoma, HCC） 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度和及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。

分子机制 1 2 3 4 5 抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变 原癌基因的 激活 信号通路异常活化 病毒相关基因与HCC 其他因素

一、原癌基因的激活 癌基因是指细胞内或病毒内存在的、编码产物能促使正常细胞恶性转化的基因，即发生恶性变的基因。存在于反转录病毒中的称为病毒癌基因；存在于细胞中的称为细胞癌基因或原癌基因。 原癌基因是细胞的正常基因，调控细胞的生长和增殖。在正常细胞中一般只有低水平的表达或不表达。物理、化学或其他致癌因素的影响，能使其发生突变从而转变为癌基因, 并诱导易感细胞出现肿瘤表型。

原癌基因的分类与癌基因激活机制 按功能不同可分五类： 癌基因的激活机制 ①生长因子 ②生长因子受体 ③信号转导因子 ④转录因子 ⑤程序性细胞死亡调节因子 癌基因的激活机制 ①点突变 ②病毒诱导与启动子插入 ③基因扩增 ④染色体断裂与重排

点突 变 基因 扩增 染色体 断裂与 重排 点突变——ras基因家族 病毒 诱导与 启动子 插入 体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。 点突 变 ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT。 其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。 基因 扩增 RasGTP-活性状态 Ras蛋白有两种状态 病毒 诱导与 启动子 插入 RasGDP-无活性状态

因为RAS蛋白有GTP酶活性,可使GTP水解成GDP,RAS蛋白和GDP结合后RAS蛋白失活,信号系统关闭。 一旦ras基因突变导致RAS蛋白结构改变和功能异常，使之处于长久开启状态，即有可能引起恶性肿瘤。

点突 变 基因 扩增 染色体 病毒诱导与启动子插入 断裂与 重排 基因扩增 染色体断裂与重排 病毒 诱导与 启动子 插入 细胞癌基因附近插入一个强力的启动子，如反转录病毒基因组中的长末端重复序列，也可被激活。 基因扩增 点突 变 原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达,在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织的肿瘤细胞中,有时见到的双微体（DM）和染色体上的均染区（HSR）,就是原癌基因 DNA 片段扩增的表现。 基因 扩增 染色体断裂与重排 病毒 诱导与 启动子 插入 与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无由于染色体断裂（低）活性的的癌基因易位至启动子、增强子等附近，形成融合基因，产生异常的蛋白而使细胞转化。 慢粒白血病：9；22易位，融合基因bcr-abl； Burkitt淋巴瘤：8；14易位，c-myc基因异常激活

二、抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变 P53、RB（成视网膜细胞瘤基因）等 抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下负责控制细胞生长和增殖。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。 P53、RB（成视网膜细胞瘤基因）等

P53 P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括P21、GADD45、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。 p53基因定位于17p13，全长约20 kb，他是基因毒性、致瘤性和非基因毒性等多种应激刺激的感应器。 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。、 对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。 P53是基因组保卫者。 突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。 P53

P53 P53基因功能失活机制最为主要的是 P53基因自身突变 DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻滞在G1期

三、信号通路异常活化 RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 WNT相关通路 多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制, 早已成为肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。 RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 WNT相关通路

RAS- Raf -MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的信号分子，主要包括EGF，HGF，血小板衍化内皮细胞生长因子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化Ras/MAPK信号通路，最终诱导C-fos和C-jun等基因的转录，影响细胞的生长、分化和增殖。 在Ras/MAPK信号通路中，Ras蛋白可以与其下游的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf蛋白相互作用，而导致Raf蛋白活化。 Raf蛋白又通过激活MAPK激酶MEK1和MEK2,从而调控细胞的增值和凋亡。

WNT相关通路 Wnt-β-catenin信号通路常称之为Wnt经典或正规途径。 这条通路激活后将募集细胞内β-catenin，后者活化转移入细胞核，与转录因子LEF／TCF等共同作用激活特异基因的转录。 HCC患者显示有经典Wnt信号通路持续激活。 研究发现HCC的β-catenin基因突变，且 β-catenin基因的激活可以促进肿瘤的生长和转移。

四、病毒相关基因与HCC 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）被公认是HCC的重要发病因素之一。目前认为肝细胞受损后的复制修复导致了与肝癌发生相关的随机突变的积累。

HBV 顺式激活作用 反式激活作用 HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启动或增强癌基因的表达。 顺式激活作用 反式激活作用 即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactivator)可能是HBxAg。 X基因编码

HCV HCV的分子致癌机制不同于 HBV。 HCV属单链 RNA病毒，在复制中没有 DNA中间产物，无逆转录过程，所以 RNA核酸序列似乎不可能整合入宿主染色体 DNA，也未发现 HCV直接致癌的证据。 HCV通过其表达产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变 。

五、其他因素 1.肝硬化 大多数肝硬化是由慢性乙肝发展而来的。长期肝炎病毒的感染致使机体的免疫力下降，不能消除病毒，引起反复的肝细胞坏死、增生，最终演化成肝硬化。在肝细胞增生的过程中，可出现局灶性腺瘤样增生，易受致癌因素的作用而发生癌变，从而演变为肝癌。当然，并非肝硬化患者都会发生肝癌，只有当机体的免疫力低下，而不足以消除恶变的肝细胞时，才会发生肝癌。 2.环境、化学及物理因素 黄曲霉毒素B1（AFB1） 池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素 华支睾吸虫感染 亚硝胺类(二乙基亚硝胺)、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素、某些类固醇类药物以及酒精 长期持续接受辐射 3.遗传 遗传性血色病(常隐) 肝硬化 α1-抗胰蛋白酶缺乏(常隐) 肝硬化、肝癌