恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病 临床诊疗专家共识 （2010 版）

专家共识的产生 多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学 复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料 根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。 对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识 的方法解决。

专家共识（GUIDELINE）的产生 可信水平 证据类型（Type of Evidence） I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究（High Power） II 至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究（Low Power） 　III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V 病例报告

专家共识（GUIDELINE）的产生 等级 推荐级别 A I 类证据、多个一致性II、III、IV类证据 等级 推荐级别 A I 类证据、多个一致性II、III、IV类证据 B II、III、IV类证据且结果多一致 C II、III、IV类证据但结果向矛盾 D 较少或缺乏系统的经验

恶性肿瘤骨转移诊断 未确诊 骨转移 有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b ECT 筛检 ECT ECT 骨转移 确诊检查 X平片 无 MR扫描 PET-CTc 选择检查 骨活检 无 未确诊 骨转移 密切观察 定期复诊 有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b ECT (－) 局部 症状 有 筛检 ECT 常规检查：全面体检，血常规、血生化、血钙和电解质 选择检查：骨代谢生化指标 ECT (+) 骨转移 治疗前评估及治疗 a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等。 b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。 c. 由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。

恶性肿瘤骨转移治疗 个体化选择治疗 治疗前评估 治疗 镇痛药物治疗e＋放疗c ＋ 骨转移基础治疗（对症支持a＋双膦酸盐b±全身治疗d） 　治疗 镇痛药物治疗e＋放疗c　　　＋ 骨转移基础治疗（对症支持a＋双膦酸盐b±全身治疗d） 骨疼痛 骨疼痛评估 骨转移病变范围评估 骨折风险评估 骨外转移及肿瘤病情评估 全身情况评估 再评估 骨转移基础治疗 对症支持治疗a 双膦酸盐b ±放射治疗c ±全身治疗d 多病灶骨转移 骨转移基础治疗（对症支持a＋双膦酸盐b±放疗±全身治疗d）± 酌情选择全身放射性核素治疗f 骨转移 病理性骨折及高风险骨折g 骨转移基础治疗（对症支持a＋双膦酸盐b±放疗c±全身治疗d）＋ 手术治疗，或支具、外固定矫形器治疗 注：a: 改善功能状态和生活质量的对症支持治疗 b: 双膦酸盐治疗方案详见后 c: 放射治疗原则及方案详见后 d: 全身治疗包括：化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗 等，根据肿瘤病情及身体状况来决定抗肿瘤全身治疗。e: 遵循WHO癌痛治疗原则，详见表1-1。 f: 全身放射性核素治疗方案见后。 g: 高风险骨折：负重长管骨病变直径 > 2.5 cm，或骨皮质病变直径> 50%；脊柱不稳定。 h: 手术适应证：预期生存≥3个月 合并骨外转移 骨转移基础治疗（对症支持a＋双膦酸盐b±放疗c）＋ 全身治疗d

止痛药治疗 骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原 则1 首选口服及无创给药途径 按阶梯给药 按时给药 个体化给药 注意细节 WHO. Medical need for opioid analgesics. Achieving balance in national opioids control policy: Guidelines for Assessment.Geneva: WHO Publication, 2000, 3-4

骨转移姑息性放射治疗方法及选择 1．体外照射：局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法。 体外照射适应证： （1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能； （2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）。 体外放疗常用的剂量及分割方法（选择下列方法之一）： 300cGy/次，共10次； 400cGy/次，共5次； 800cGy/次，共1次。 2．放射性核素：全身性内照射放疗，骨转移放射治疗可供选择的放疗方法。 　　酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛性骨转移患者。 　　注意：该治疗发生骨髓抑制的风险较高,而且恢复较慢(约12周)

双膦酸盐的简介 由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同， 因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同1 第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表 第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用 强于第一代药物 第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和依班膦酸，在作用强度和疗 效方面比第二代又有了进一步提高 Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57.

双膦酸盐的使用适应症和用药时机 专家观点 推荐 双膦酸盐 不推荐 √ 骨转移引起的高钙血症 骨转移引起的骨痛 ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移 ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状 ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏 存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高） 的患者 Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57

X 不同化学结构的双膦酸盐细胞内作用机制 NBPs 抑制FPP合成酶，阻 断小分子信号蛋白的异戊 二烯化，后者影响细胞功 能和存活 　不同化学结构的双膦酸盐细胞内作用机制 Bisphosphonates Overview 含氮双膦酸盐 帕米膦酸、唑来膦酸 不含氮双膦酸盐 氯屈膦酸 甲羟戊酸 牻牛儿焦磷酸+ IPP 法呢基焦磷酸(FPP) 四异戊二烯焦磷酸(GGPP) HMG-CoA FPP 合成酶 Ras S Rho NBPs 抑制FPP合成酶，阻 断小分子信号蛋白的异戊 二烯化，后者影响细胞功 能和存活 IPP的累积刺激Vγ9Vδ2 T 细胞增殖 X GGPP 直接抑制 细胞内代谢形成 甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径） ATP 类似物 (AppCp) 含氮的双膦酸盐由于作用机制与不含氮的完全不同，可以更有效的抑制破坏细胞活性，增加破骨细胞凋亡。 短侧链的不含氮二磷酸盐可以和单磷酸腺苷结合，形成了ATP类似物(AppCp），由于形成的ATP类似物不能被水解, 它们在 破骨细胞内大量累积, 影响多种酶的活性, 抑制破骨细胞的骨吸收功能和导致细胞凋亡。但大量ATP类似物的累积需要大剂量氯屈膦酸才能实现。---ATP类似物不能提供能量，导致破骨细胞调亡（PCP基团和单磷酸腺苷结合，抑制了三磷酸腺苷的合成）| 含氮的双膦酸盐含氮二磷酸盐抑制骨吸收的分子机制是直接抑制甲经戊酸途径（抑制FPP合成酶）, 使得破骨细胞膜结构和功能的不完整，最终导致细胞活性降低和凋亡增加。发挥这一作用只需小剂量的双膦酸盐。（该途径的抑制，影响了类固醇、胆固醇和萜类物质的生成，萜类物质是形成活性GTP 酶的关键物质，而活性GTP酶是维持破骨细胞结构和功能的重要酶） 大量累积 破骨细胞活性降低，凋亡增加 R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162 11 11

恶性肿瘤骨转移双膦酸盐治疗 常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物用量与用法如下： 氯屈膦酸1600 mg/日，口服；或氯膦酸盐注射液 300mg/日，静脉注射，＞2小时，连续5天，之后改为口服制剂； 帕米膦酸90 mg，静脉注射 >2小时，每3–4周重复； 唑来膦酸4 mg，静脉注射 > 15分钟，每3–4周重复； 伊班膦酸 6mg，静脉注射，每3–4周重复。

双膦酸盐的使用方法及注意事项 在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平 临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐 和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿瘤骨 转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和 治疗SREs 选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况 以及同时接受的治疗药物

双膦酸盐的使用方法及注意事项 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用 长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和适量的 维生素D 对于肾功能不全(肌酐清除率>30 ml/min)的患者中除口 服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐 应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间

双膦酸盐的使用方法及注意事项 鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发 生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、 对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生， 尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱 因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽 早联系专科处理1 Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148-52.

用药时间 双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs 的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月， 已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐 用药时间可达2年 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时 可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药

停药指征 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药 但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药 指征

发生SREs后是否可换药预防再次SREs

恶性肿瘤治疗相关的骨质丢失/骨质疏松诊断和治疗 复查; 调整生活方式； 补充钙剂＋Vit D T值≥-1 诊断要点： 症状和体征 骨密度测定 脆性骨折病史 X线平片 骨转换生化指标 原发因素甄别 高危因素： 乳腺癌、前列腺癌、NHL、睾丸癌和骨髓移植术后 双能X线吸收法测定骨密度: 髋部±脊柱正位 调整生活方式; 补充钙剂＋Vit D; 药物治疗:±双膦酸盐 T值-1至-2.5 调整生活方式; 补充钙剂＋Vit D; 药物治疗:双膦酸盐 T值≤-2.5 每年复查骨密度 注：a ≥2个骨质疏松症风险因素的患者考虑双膦酸盐治疗

双膦酸盐预防骨转移的作用 体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用，并且已有研 究ZO-FAST1和ABCSG-122研究提示，使用唑来膦酸可 能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预 防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床 研究仍在进行中 1.Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,et al.Ann Oncol. 2010 May 5. [Epub ahead of print] 2.Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):679-91.

双膦酸盐预防骨转移的作用 对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转 移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐预防骨转移 目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助 治疗

谢谢！