尼卡地平在心脏外科 围手术期高血压的应用 Nicardipine for the Management of Perioperative Hypertension in the Cardiac Surgery Patients

目 录 围手术期高血压及其治疗 尼卡地平特点及其应用

围手术期高血压 术前存在高血压的患者围手术期高血压并发症发生率增加1 常规心脏外科手术患者约30-50%患者血压的急性升高，且需要使用静脉抗高血压药物2 心脏外科患者的降压治疗可使得致命的动脉出血、心肌缺血和心力衰竭的风险降低3 Clevidipine is the first third-generation IV dihydropyridine calcium channel blocker under study for the treatment of hypertension when oral therapy is not feasible or not desirable Other dihydropyridine calcium channel blockers include the first- and second-generation oral antihypertensives nifedipine (first generation), nicardipine, amlodipine, isradipine, felodipine, nimodipine, and nisoldipine (all second generation) The only second-generation IV antihypertensives are nicardipine and nimodipine (Europe) Reference Whiting RL, Dow RJ, Graham DJ, Mroszczak EJ. An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of nicardipine. Angiology. 1990;41:987-991. 1. Sladen, IARS Rev Course Lectures, 2002, p100; DeQuattro, J Cardiovasc Pharmacol Ther, 1997. 2. Cheung, J Card Surg, 2006, S8; Estafanous, Am J Cardiol, 1980, p685; Landymore, Can J Surg, 1980. 3. Cheung, J Card Surg, 2006, S8.

心脏外科围手术期高血压的特点 多数血压变化急速出现，需要快速干预，术前血压正常的患者也可出现围手术期高血压。围手术期高血压常以全身血管收缩和血管内低容量为特征。 患者术前可存在双心室功能障碍，术后血压常需维持在较低水平以避免移植/缝补线破裂。 操作、缝补可伴有冠脉/移植内乳动脉痉挛风险。 由于顿抑/再灌注损伤，术前血压正常的患者术后心室功能异常相对常见。

心脏外科围手术期高血压产生机制 术中高血压 术后高血压 麻醉诱导 气管插管 鱼精蛋白和血液动力学稳定(主动脉切开/缝线) 胸腔暴露 转运 温度 (过热或寒战) 应激因素 手术结束和拔管 血容量状态

高血压和围手术期风险 终末靶器官受累 手术类型 高血压类型 治疗有效性 高血压 血管性疾病 搏动性液体流动 内皮细胞功能异常 平滑肌细胞肥厚

MAP,SBP和PP均为独立的预测因素 脉压每增加10mmHg: 卒中风险增加11% MAP每增加10mmHg: 卒中风险增加20% 死亡率增加16% ，心梗再发几率增加12% 心肌质量和SBP有关 驱动血液的动力=SBP ，而和MAP&SVR无关 脉压增大可导致冠脉血流量降低 Hypertension,1999;34:375-80

心脏外科理想的静脉应用降压药物 快速起效 量效关系可预测 容易滴定至目标血压 维持每搏输出量和心输出量 维持肾脏血流和肾小球滤过率 低血压少，血压无反弹 不良反应风险小 Treatment choice should be based on each patient’s presentation and specific to underlying conditions and the organ at risk. Ideally, the agent should have: A rapid onset High vascular selectivity Rapid reversibility Minimal safety risk of excessive BP lowering (ie, overshooting target BP zone) Too great a reduction may lead to hypoperfusion, resulting in ischemia and infarction References Aggarwal M, Khan IA. Hypertensive crisis: hypertensive emergencies and urgencies. Cardiol Clin. 2006;24:135-146. Cheung AT. Exploring an optimum intra/postoperative management strategy for acute hypertension in the cardiac surgery patient. J Card Surg. 2006;21:S8-S14. Varon J, Marik PE. Clinical review: the management of hypertensive crises. Crit Care. 2003;7:374-384. Varon J, Marik PE. The diagnosis and management of hypertensive crises. CHEST. 2000;118:214-227. Levy JH. Anesthesiol Clin North Am. 1988;17:587-678. Oparil S et al. Am J Hypertens. 1999;12:653-664.

静脉应用的降压药物 药物 类型 降压特点 综合评价 尼卡地平 二氢吡啶类钙拮抗剂 血管选择性>心脏，不抑制心脏传导系统 降压快速、平稳、可控 降压同时保证重要靶器官和组织灌注 可作为降压一线药物，可静脉足够长时间 乌拉地尔 α1、β肾上腺素受体阻断剂，5-HT阻断剂 双重降压机制， 降压作用较为缓和，不能够快速降压 降压缓和，不适合治疗主动脉夹层 地尔硫卓 非二氢吡啶类钙拮抗剂 心脏选择性>血管，具负性肌力作用，且抑制心脏传导系统 半衰期4-6小时，体内易蓄积 用药时间不宜过长 拉贝洛尔 β, α1肾上腺素受体拮抗剂 兼具降压和降低心率作用， 降压速度和平稳性不如尼卡地平 硝普钠 硝基扩张血管药 短效强力血管扩张剂 同时扩张静脉和动脉，降压可预测性差 冠脉盗血、光敏感性、氰化物中毒 建议在无替代药物时使用 硝酸甘油 有机硝酸酯类 1.主要扩张静脉，大剂量扩张动脉，，降压可预测性差 2. 可出现药物耐受易出现低血压 除部分胸痛患者外，不建议常规使用 艾司洛尔 选择性β1受体阻滞剂 治疗剂量不扩张血管 降低心率和心肌收缩，但降压作用不显著 由于佩尔对动脉具有选择性扩张作用，故不扩张静脉。扩张静脉的药物如乌拉地尔和硝普钠可减少有效循环血量，从而对降压起叠加作用，出现低血压的可能性较大；同时，静脉降压药剂量调整不方便，用量受一定限制，降压不可过快，同时可出现体位性低血压等不良反应。 Frishman WH, et al. Med Clin North Am. 1988;72:523-547. Adapted from Goodman and Gilman’s: The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. 2001.

硝酸甘油 低剂量时，主要降低前负荷(降低CVP, PCWP） 高剂量时主要降低后负荷 SVR降低, 进一步降低PCWP HR增加 持续静脉点滴，起效时间2-5min; 作用持续时间5-10min 可用于血压的管理 心绞痛患者: 改善冠脉血流 肺水肿/心力衰竭: 降低前负荷 应用限制: 心动过速, 头痛，低血容量患者降压过度, 右 冠状动脉病变谨慎 Rynn KO et al. J Pharm Pract. 2005;18:363-376.

硝普钠 同时扩张静脉和动脉 即刻起效，作用持续时间1-2 min ↓前负荷和后负荷 降低SVR, CVP HR增加 即刻起效，作用持续时间1-2 min 不良反应：心动过速，恶心，呕吐，,肌肉抽动, 出汗， 氰化物和硫氰化物中毒, 冠脉盗血, 血流异常再分布，光 敏感，需要特殊输液器具 Rynn KO et al. J Pharm Pract. 2005;18:363-376.

硝普钠对DBP降低更为显著， 且可导致冠脉事件增加 10 变化百分比 -10 Esmolol Nitroprusside -20 -30 -40 HR SBP DBP PaO2 *P < 0.05 vs 基线 +P < 0.05 vs. 艾司洛尔 Gray Rj. Am J Cardiol 1985;56:49F-56F J型曲线假说：DBP过度降低可增加冠脉事件的风险，特别是冠心病或脉压(>60mmHg)的患者。 Farnett et al. JAMA, 265:489-95, 1991

非二氢吡啶类(如地尔硫卓/维拉帕米):同时作用于心脏组织和血管 地尔硫卓: 非二氢吡啶类钙拮抗剂 二氢吡啶类(尼卡地平)：选择性血管扩张(动脉，静脉影响不大) 非二氢吡啶类(如地尔硫卓/维拉帕米):同时作用于心脏组织和血管 AV SN 冠脉扩张 外周血管扩张 AV SN 负性肌力作用 降低心率， 减缓房室传导 外周和 冠脉扩张 心率加快、心肌收缩力和氧需求反射性增加

尼卡地平 美国唯一批准静脉应用的二氢吡啶类钙拮抗剂 高选择性动脉扩张剂，对血管平滑肌选择性强于心肌1 SVR显著降低2-6 颅内压无显著增加7 In patients treated for postoperative hypertension, the mean time to therapeutic response, defined as a >15% reduction in DBP or SBP, was 11.5 ± 0.8 minutes. The average maintenance dose was 3.0 mg. Following infusion, nicardipine plasma concentrations decline tri-exponentially, with a rapid early distribution phase (alpha half-life of 2.7 minutes), an intermediate phase (beta half-life of 44.8 minutes), and a slow terminal phase (gamma half-life of 14.4 hours) that can be seen only after long-term infusions. The apparent volume of distibution using a noncompartment model is 8.3 L/kg. The pharmacokinetics of nicardipine are linear over the dose range of 0.5 mg/h to 40.0 mg/h. Upon termination of the infusion, nicardipine concentrations decrease rapidly, with at least a 50% decrease during the first 2 hours postinfusion. Nicardipine is highly protein bound (>95%).1 Nicardipine is rapidly and extensively metabolized by the liver. Approximately 49% was recovered in the urine and 43% in the feces. None of the dose was recovered as unchanged nicardipine. Nicardipine does not induce or inhibit its own metabolism and does not induce or inhibit hepatic microsomal enzymes. Caution is advised when titrating nicardipine in patients with congestive heart failure or impaired hepatic or renal function. Strong coronary artery dilation increases coronary blood flow. Weak cerebral artery dilation minimizes increased ICP.1 Cardene IV [package insert]. ESP Pharma, Inc; 2002. 1. Clarke B, et al. Br J Pharmacol. 1983;79:333P. 2. Lambert CR, et al. Am J Cardiol. 1987;60:471-476. 3. Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 4. Lambert CR, et al Am J Cardiol. 1985;55:652-656. 5. Visser CA, et al. Postgrad Med J. 1984;60:17-20. 6. Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 7. Nishiyama MT, et al. Can J Anaesth. 2000;47:1196-1201.

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佩尔® :最佳控制急性高血压 降压节奏和幅度 佩尔® :最佳控制急性高血压 降压节奏和幅度 首次静脉降压药24小时内平均SBP变化 尼卡地平降压曲线的特点 先快后慢，快速稳步控制血压 降压平稳，血压波动少，无血压反跳 疗效持续，血压可24小时稳定在一定范围 这是最新的美国STAT研究结果，研究比较了不同静脉降压药24小时内平均SBP变化曲线，结果表明尼卡地平降压曲线的特点: 1.先快后慢，稳步控制血压 2.降压平稳，血压波动少，无血压反跳 3.疗效持续，血压可24小时稳定在一定范围 很显然，尼卡地平降压轨迹比较理想，和金牌药物硝普钠非常接近。 在这几种药物中，佩尔能够最佳控制急性高血压降压节奏和幅度。

佩尔® :全面信心掌控降压目标、 过程和风险 目标管理 ① 降压目标累计达成率高达98%，多数患者单药治疗可获得血压的良好控制 ② 和其他静脉降压药相比，静脉-口服转换更快，并发症发生率更低，住院时间更短 过程管理 ① 降压节奏(速度和幅度)可掌控 ② 降压平稳，可长时间稳定在较窄范围内 ③ 简单调控即精准降压：剂量应用和体重、年龄无直接关联，调整次数 不超过硝普钠的1/2 临床多方面的证据表明，无论是目标管理、过程管理还是风险管理，佩尔® 均能够良好控制。下面将进行一一阐释。 风险管理 ① 重要器官和缺血区优先供血，避免靶器官损害 ② 尼卡地平特有的血管和器官(神经)保护 ③ 低血压发生率低至2%，更加安全

佩尔®降压可控的核心机制： 对动脉平滑肌具有高度选择性 药物 1 5000 1000 15000 20000 30000 25000 35000 血管选择性 佩尔®对血管平滑肌具有高度选择性，是心肌的30000倍，因此佩尔®心肌抑制效果非常微弱，不良反应较其它药物亦减少 血管选择性=主动脉钙拮抗剂浓度值/心室肌的钙拮抗剂浓度值 硝苯地平相应指标为200，维拉帕米为3，地尔硫卓为70 Bristow MR, et al. Br J Pharmacol. 1984. 82(2): 309-20.

佩尔®降压目标可控： 累计达成率可达98% 多中心、随机、开放、平行组研究 佩尔®降压目标可控： 累计达成率可达98% 多中心、随机、开放、平行组研究 急诊患者：3次连续收缩压>200mmHg或3次连续舒张压>120mmHg 降压达标定义为：舒张压≤95mmHg或下降≥25mmHg，收缩压≤160mmHg或下降≥50mmHg 100 80 60 40 20 患者(%) (N=61) (N=60) 尼卡地平 硝普钠 98% 93% Neutel JM, Smith DHG, Wallin D, et al. A comparison of intravenous nicardipine and sodium nitroprusside in the immediate treatment of severe hypertension. Am J Hypertens. 1994;7:623-628.

佩尔®降压平稳，波动少 佩尔降压作用的稳定性 (尼卡地平用作外科手术患者的快速降压) 就佩尔来讲，我们在外科手术患者中发现，尼卡地平稳定和非常稳定的患者比例为81.2%，一般稳定的为16.4%，而不稳定的仅为2.4%。这表明佩尔可使血压可长时间可稳定在较窄范围内。 佩尔30mg溶解于250mL 5%葡萄糖溶液中用以外科手术中的快速降压，起始速度为0.33mg/min,目标收缩压为基线血压的70%±10mmHg。降压的稳定性由研究者按照四分位法进行评定(非常稳定、稳定、一般稳定、不稳定）。 Tamai S,et al.Japanese Journal of Anesthesiology.35(4):528,1986

佩尔®过程可控：简单调控即精准降压 佩尔®剂量调整次数不超过硝普钠的1/2 次数/小时 次数 患者体重和剂量反应无直接关联，简单易控 仅需少量的剂量调数即可成功降压，并将血压维持在狭窄的范围内 可较长时间维持血压控制 佩尔®剂量调整次数不超过硝普钠的1/2 多中心、随机、开放、平行组研究 急诊患者：3次连续收缩压>200mmHg或3次连续舒张压>120mmHg (N=61) (N=60) 3.3 1.7 治疗期(P<0.02) 1.49 0.54 维持期(P<0.01) 次数/小时 次数 尼卡地平 硝普钠 Neutel JM, Smith DHG, Wallin D, et al. A comparison of intravenous nicardipine and sodium nitroprusside in the immediate treatment of severe hypertension. Am J Hypertens. 1994;7:623-628.

佩尔®风险可控： 心、脑、肾脏血流量显著增加 佩尔®风险可控： 心、脑、肾脏血流量显著增加 佩尔剂量: 3 g/kg/min  20 min 60 40 20 -10 -20 椎动脉 血流量 肾动脉 冠状动脉 (⊿%) 血流增加 平均动脉压降低比例 平均动脉压 经佩尔治疗后的高血压急症患者，冠状动脉、椎动脉及肾动脉血流量均显著提高。表明佩尔降压同时能够提高脑心肾的供血量，从而改善靶器官的灌注。 佩尔治疗后的9例高血压急症患者，冠状动脉、椎动脉及肾动脉血流量均显著增加。表明 佩尔降压同时能够提高冠脉、椎动脉及肾动脉的血流量，从而改善靶器官的灌注。 (Shoji Suzuki, et al., The 20th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Hypertension: 1997) Suzuki S. et al. Hypertension research: official journal of the Japanese Society of Hypertension 2003 Mar; 26 (3): 193-9

尼卡地平对血液动力学指标的影响 对照组 尼卡地平 HR 71±13 70±14 MAP 107±14 80±9 PAOP 9±4 8±3 对照组 尼卡地平 HR 71±13 70±14 MAP 107±14 80±9 PAOP 9±4 8±3 MPAP 15±3 16±4 RAP 8±3 8±2 CI 2.2±0.3 2.8±0.4 LVdP/dT 1509±376 1680±485 LVEF % 57±9 68±7 Lambert CR: Am J Cardiol 1993;71:420.

佩尔®对心脏传导系统无抑制作用 佩尔®对犬心脏传导系统的影响 40 150 100 20 50 -20 -50 -40 平均动脉压. （△％） 20 -20 -40 150 100 50 -50 用量（μg/kg/分 i.v., 15分调整一次） （n=3） AVb 3/3 AVb 1/4 佩尔® （n=4） 地尔硫卓（n=4） PQ 间期 0.3 1 3 10 30 我们来看一下佩尔和地尔硫卓对心脏传导系统作用的差别。随着佩尔用量的增加，犬的平均动脉压降低，心率加快，PQ间期略有下降，不会房室传导阻滞；而地尔硫卓随剂量增加，可出现房室传导阻滞。 阐释： P-R间期（或P-Q间期）指从P波起点到QRS波群起点之间的时间。代表由窦房结产生的兴奋，经心房、房室交界、房室束及其分支传到心室，并引起心室开始兴奋所需的时间，正常为0.12～0.20s。若超过0.20s，一般表明有房室传导阻滞。 （佐藤修一他，薬理と臨床：3（4）309，1993）

佩尔®:改善冠脉缺血区的血液循环 佩尔®增加冠状窦和左心室（缺血区）血流量 冠状血管阻力 冠状窦血流量 心大静脉血流量 * *** (dyne·s·cm-5) 冠状血管阻力 冠状窦血流量 心大静脉血流量 50 100 150 200 给药前 给药后 (mL/分) * *** 冠状动脉左前降支狭窄75%以上患者(n=24) 佩尔®：3mcg/kg/min×15min *: p<0.05 ***: p<0.001 （与给药前数值相比） 我们来看一下佩尔对冠状循环的影响。 24例左冠状动脉前降支75%以上狭窄的患者静脉给予佩尔（3g/kg/min×15分钟），研究药物对冠脉血流的影响。 结果表明，佩尔使冠状血管阻力减少，使缺血区冠状窦和心大静脉血流量增加 [安富荣生等：临床与研究.1985；62(7): 2268,]

佩尔®:提高肾血流量， 维持肾小球滤过率，增加尿量 全麻下手术患者静滴 佩尔10mg/5% 葡萄糖 500ml持续静脉点滴20分钟(n=28) 对照组5％葡萄糖 500ml持续静脉点滴20分钟(n=27) p<0.01 (ml/min) 10 20 30 40 前 后 尿 量 200 400 600 800 1200 肾血流量 1000 60 80 100 肾小球滤过率 我们来看一下佩尔对肾脏的影响。针对全麻下手术患者的研究表明，尼卡地平静滴可提高肾血流量，维持肾小球滤过率，增加尿量。这有利于患者术后器官功能的保护和机体康复。 [百濑隆：基础与临床，20(7), 3867, 1986]

佩尔对肺部气体交换的影响(P>0.05) 佩尔®:不影响肺部气体交换 佩尔对肺部气体交换的影响(P>0.05) 指标 给药前 给药期间 给药后 Pao2(mmHg) 150.1±25.3 148.7±32.4 149.0±31.0 Paco2(mmHg) 28.2±3.1 29.3±2.2 29.7±1.7 AaDo2(mmHg) 49.9±22.3 49.9±30.3 49.2±29.0 Qs/Qt (%) 8.0±6.7 7.5±7.7 8.6±7.6 我们来看佩尔对肺部气体交换是否有影响。本研究是改良NLA麻醉下持续用佩尔30分钟，将收缩压降至用药前的60-65%，分析用药前、用药中（给药30分钟）、用药结束后30分钟的血气值。结果显示佩尔注射液基本不引起麻醉患者的血气变化，也未出现肺动-静脉的分流。而硝普钠降压时能增加肺动-静脉分流分流,降低动脉-静脉氧差。 AaDo2：肺泡动脉血氧分压差 Qs/Qt： 肺分流率 1. 麻醉手术患者（佩尔12.5±3.6mg静滴30分钟，n=6） 2. 硝普钠降压时能增加肺动-静脉分流分流,降低动脉-静脉氧差。 [福崎诚等：麻醉，35(4), 551, 1986]

硝酸甘油和尼卡地平即使诱导低 血压不影响脑血氧饱和度和术后认知功能 指标 开始降压即刻 降压60分钟后 手术结束前 PH 硝酸甘油组 7.42±0.03 7.43±0.02 尼卡地平组 7.44±0.03 Pao2(mmHg) 275.2±43.4 264.6±45.1 265.2±34.9 280.0±43.8 263.1±34.0 260.8±35.8 PaCo2(mmHg) 35.4±2.9 38.2±1.2 38.5±0.8 35.3±2.8 37.8±1.5 38.1±1.5 乳酸(mmol/L) 1.3±1.1 2.7±0.9 2.1±0.6 1.4±0.7 2.6±1.2 2.5±1.0 Choi SH,et al.Nitroglycerin- and nicardipine-induced hypotension does not affect cerebral oxygen saturation and postoperative cognitive function in patients undergoing orthognathic surgery.J Oral Maxillofac Surg. 2008 Oct;66(10):2104-9.

动脉痉挛 由于血管损伤和血小板激活，内皮功能丧失是可能的机制,但其他机制包括NO被血红蛋白捕获等。 血栓素已表明是一种强力的血管收缩物质。 仅有某些药物可以完全逆转动脉痉挛。

荟萃分析表明桡动脉冠脉旁路移植 长期预后优于大隐静脉旁路移植 荟萃分析表明桡动脉冠脉旁路移植 长期预后优于大隐静脉旁路移植 40年内冠脉搭桥患者选择桡动脉和大隐静脉旁路移植的荟萃分析 Athanasiou T,Saso S,Rao C,et al.Radial artery versus saphenous vein conduits for coronary artery bypass surgery: forty years of competition--which conduit offers better patency? A systematic review and meta-analysis.Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40(1):208-20.

硝酸甘油联合尼卡地平和地尔硫卓 的血管解痉作用比较 尼卡地平解痉能力：桡动脉>胸廓内动脉>隐静脉 血管 血管舒张剂 血管扩张(%) P值 桡动脉 地尔硫卓+硝酸甘油 尼卡地平+硝酸甘油 92.4±28.5 95.2±29.6 0.7608 胸廓内动脉 76±33.2 70±28.5 0.2783 隐静脉 70±28.7 52.3±25 0.3142 Chanda J and Canver CC. Reversal of preexisting vasospasm in coronary artery conduits. Ann Thorac Surg. 2001;72:476-480.

小 结 动脉血管收缩是低血容量患者围手术期高血压的主要特征。 小 结 动脉血管收缩是低血容量患者围手术期高血压的主要特征。 多种药物可通过不同的机制产生血管扩张作用；硝基血管 扩张药可同时降低前负荷和阻力血管；硝酸酯类耐受是危 重患者的治疗应考虑的要素之一。 尼卡地平产生选择性动脉扩张作用, 可有效控制血压，同 时不扩张静脉，也不产生负性肌力和负性传导作用，且能 够逆转旁路血管如乳内动脉等的痉挛。 有必要进行大规模的临床研究来验证尼卡地平在心脏外科 围手术期高血压的应用价值。

心血管外科术后静脉应用降压 药物的注册研究正在进行 目的：评价不同静脉降压药物在心脏或大血管手术后高血压状态的有效性和安全性 研究设计：多中心、前瞻性临床注册研究 研究对象：入选的中心均为能进行心脏手术后重症监护的医院，将选择在心血管术后24小时以内出现血压增高，需要静脉药物控制降低血压水平的病人。 研究药物：盐酸尼卡地平、硝普钠、硝酸甘油等。 观察指标：降压有效性+安全性

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