重点传染病防治知识 第十五讲 授课老师：周霞秋 上海交通大学医学院

病毒性肝炎 （viral hepatitis)

概 述 病毒性肝炎是多种肝炎病毒引起的一组传染病。 病原分类：甲、乙、丙、丁、戊。 病变特征：肝脏炎症和坏死。 概 述 病毒性肝炎是多种肝炎病毒引起的一组传染病。 病原分类：甲、乙、丙、丁、戊。 病变特征：肝脏炎症和坏死。 主要临床表现：疲乏、纳呆、肝肿大、肝功能异常。

概 述 主要特点： 传染性强 传播途径复杂 流行面广泛 发病率高 危害性大

病毒性肝炎病原种类 病原诊断 嗜肝病毒种类 病毒核酸类型 甲型肝炎（HA） 甲型肝炎病毒（HAV） RNA 乙型肝炎（HB） 乙型肝炎病毒（HBV） DNA 丙型肝炎（HC） 丙型肝炎病毒（HCV） 丁型肝炎（HD） 丁型肝炎病毒（HDV） 戊型肝炎（HE） 戊型肝炎病毒（HEV）

HAV特点 属微小RNA病毒科，肠道病毒属72型。病毒颗 粒呈球形，无包膜，直径27-32nm. 基因组为单股正链RNA，含7500bp. 易感动物为狨猴与黑猩猩。 抵抗力较其它肠道病毒强。 仅一个血清型和一个抗原抗体系统 HAAg——抗HAV（IgG、IgM)

HBV特点 包膜 HBsAg HBV属嗜肝DNA病毒科中哺乳动物病毒 属的一类完整的病毒颗粒——Dane颗 粒，球状、直径42nm。 包括二部分： 包膜 HBsAg 核心 环状DNA：DNA-P、HBcAg、HBeAg HBV抵抗力很强

HBV抗原抗体系统 至少有三对抗原抗体系统 HBsAg------抗HBs HBcAg------抗HBc HBeAg------抗HBe

HBV感染自然史 肝癌(HCC) 慢性感染 急性感染 肝移植 肝硬化 死亡 肝衰竭 （失代偿） 5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1 >30%的慢性 乙肝患者2 急性感染 慢性感染 肝移植 肝硬化 死亡 >90%的受感染的儿童发展为慢性肝病 <5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病 慢性感染HBV的患者中，在15年内，有超过30%的患者可进展到肝硬化。 而肝硬化的患者中，5年中有23%可进展到失代偿性肝硬化。 一旦进展到这个阶段，死亡率极高。 肝衰竭 （失代偿） 肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1 1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8 9

丙肝病毒 70年代初 丙肝病毒被描绘成一种“非甲非乙型”肝炎病毒。 80年代末 丙肝病毒基因被克隆成功、丙肝抗体检测方法发明成功。 70年代初 丙肝病毒被描绘成一种“非甲非乙型”肝炎病毒。 80年代末 丙肝病毒基因被克隆成功、丙肝抗体检测方法发明成功。 90年代初 丙肝病毒定量检查开始出现。

丙肝的自然史 急性HCV 慢性HCV 缓解 60% to 85% 15% to 40% 肝硬化 稳定 10% to 15% HCC, 肝功能衰竭 25% (2% to 4%) 缓慢进展 75% This slide illustrates the natural history of hepatitis C infection. After acute infection, 15% to 40% of HCV-infected individuals appear to spontaneously clear the virus within approximately 6 months, thereby resolving their infection without sequel. Although their hepatitis C antibody test will remain positive and confirm the presence of prior infection, sensitive molecular tests will not show the presence of circulating HCV, and therefore, the patient is not at risk for developing hepatitis C–mediated liver disease or transmitting the disease to others. However, 60% to 85% of exposed individuals will not clear the virus and therefore will remain chronically infected. The most important consequence of chronic HCV infection is progressive liver fibrosis leading to cirrhosis, end-stage liver disease, and hepatocellular carcinoma (HCC). Fortunately, only approximately 10% to 15% of patients with HCV infection progress to cirrhosis over a period of 20 years after infection. One of the most serious complications of cirrhosis is the development of liver cancer (HCC) and liver failure. Hepatocellular carcinoma occurs almost exclusively in patients who have already progressed to cirrhosis. It has been estimated that up to 3% of people with cirrhosis develop HCC each year, and approximately 25% of patients with cirrhosis can be expected to develop HCC or liver failure. Thus, liver cancer and liver failure occur in approximately 2% to 4% of patients who are exposed to HCV over a 20- to 25-year period. 我国《十·五》科技攻关的资料表明，感染10年和20年以上的肝硬化发生率分别达到9.20%和15.29% NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html. Accessed April 10, 2007. 11

丁型肝炎 病毒 35 nm RNA virus (缺陷病毒) 在血液中由HBsAg包被 抗原 HDAg, 抗体 抗HDV( IgM IgG) 病死率 0.2-1% 慢性化 2-10%

戊型肝炎 病毒 27-28 nm RNA病毒(单链) 抗原 HE-Ag(见于粪便,也可血液中) 抗体 抗-HE(IgM 、 IgG) 流行病学 粪-口,很少注射,输血,输血员携带率0.1% 病死率 0.2% 慢性化 无(近有报告为慢性)

流行病学 传染源：病人、病毒携带者 传播途径 粪口传播 经血传播 医源性传播 母婴传播 其它

流行病学 易感性与免疫力 无免疫力者普遍易感，儿童为主，多为隐性感染。 患HA免疫力巩固，抗HA为保护性抗体。 抗HBs为HB保护性抗体。 HCV变易性大，各病毒株间无交叉免疫。

各型病毒性肝炎比较 共同点：HA、HB、HC、HD、HE 都有急性肝炎和重型肝炎的表现， 但发病率有区别 不同点： 1.HBV为DNA病毒，HDV为缺陷RNA病毒，HAV、 HEV、HCV均为RNA病毒 2.HA、HE粪口传播，HB、HD、HC非肠道传播 3.HA、HE无慢性肝炎，HB、HD、HC均有病毒 携带者

流行病学 甲型 乙型 丙型 丁型 戊型 传染源 急性病人 带毒者 急、慢性病人 传播途径 粪-口 血行、母婴、密切接触 血行、密切接触 易感性 免疫力 幼儿、年轻人 终身免疫 新生儿、幼儿、年轻人 各年龄组普遍易感 孕妇、壮年、老年 免疫力不持久，但不易再患 流行特征 散发、 流行 散发

病毒性肝炎的临床分型 急性 黄疸型 无黄疸型 慢性 轻：ALT<正常5倍 胆红素<2倍 急性 黄疸型 无黄疸型 慢性 轻：ALT<正常5倍 胆红素<2倍 中：ALT>正常5倍 胆红素2-5倍 重：ALT>正常5倍 胆红素>5倍 重型 急性 亚急性 慢加急性 慢性 早、中、晚 淤胆型肝炎 肝炎后肝硬化

实验室检查 肝功能检查 血清酶的检测 丙氨酸氨基转移酶（ALT） 谷氨酸氨基转移酶（AST） 碱性磷酸酶（AKP） 谷氨酸转肽酶（γ-GT）

实验室检查 血清蛋白的检测 血清和尿胆红素的检测 凝血酶原时间检测 血氨浓度检测 肝纤维化检测

临床表现 临床分型 急性 急性黄疸型 急性无黄疸型 症状 体征 实验室

临床表现--急性肝炎 过去无肝炎史 前驱期表现 消化道症状 黄疸（黄疸型）

急性黄疸型肝炎病程 黄疸前期 黄疸期 恢复期 5至7天 14至21天 约30天

临床表现--急性肝炎体征 肝大，质软，压痛，扣击痛 脾大 皮肤、巩膜黄染

临床表现 重症肝炎体征 皮肤巩膜明显黄染 肝浊音界缩小（慢性除外） 移浊（+） 精神神经系统症状 皮肤、粘膜淤点淤斑

急性肝炎实验室检查 肝功能 ALT升高有些可>1000, TBIL>正常 （尿胆红素+） 病毒学 甲、乙、丙、戊

临床表现 重症肝炎症状 一般情况差，严重的消化道症状 肝衰竭表现 肝性脑病（急性重症肝炎首发） 腹水 出血 肝肾综合症 常见于乙肝、丁肝、戊肝（合并乙肝或妊娠）

临床表现 重症肝炎实验室检查 胆酶分离 血清总胆红素>171μmol/L, 或>17.1 μmol/L/日上升 PT延长>50%正常对照 血清白蛋白降低 血糖、血胆固醇降低 血氨升高 肾功能异常

临床表现 淤胆型肝炎 病程长达数月 症状较轻 大便颜色变浅 可伴有瘙痒 直接胆红素升高为主 AKP、GGT、胆固醇升高 与肝外阻黄鉴别

实验室检查 肝炎病毒标记物 甲肝：抗-HAV-IgM 乙肝：HBV-M 丙肝：抗HCV，HCV RNA 丁肝：HD-Ag, 抗HD-IgG, 抗HD-IgM 戊肝：抗HEV-IgG, 抗HEV-IgM

什么是乙肝“两对半”？其意义如何？ HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc HBVDNA 临床意义 ＋ － ＋ 急性乙型肝炎 － HBV感染恢复期 * ＋ E抗原阳性乙肝 ** ＋ E抗原阴性乙肝 * ＋/－ ＋ 慢性HBV携带者 * － 非活动性HBV携带 20%＋ 隐匿性乙肝 ＋：阳性；－：阴性 “大三阳” “小三阳”

诊 断 不洁饮食史,注射史,输血史等 典型的临床表现 肝功能异常 病毒学指标

治 疗 急性肝炎 卧床休息 保肝治疗 抗病毒治疗：丙肝 中药治疗

治 疗 慢性肝炎 休息、营养 护肝药物和维生素 降酶、退黄 免疫调节 抗病毒治疗 乙肝：α干扰素、核苷类(酸)药物 丙肝：α干扰素+利巴韦林

治 疗 重症肝炎 绝对卧床 支持治疗 促进肝细胞生长 防止出血，消除腹水，抗肝昏迷，抗感染 人工肝和肝移植

治 疗 淤胆型肝炎 注意休息，防止病情加重 药物治疗：优思弗、思美泰等 人工肝

预 后 甲、戊肝：基本无慢性化 急性乙、丙肝：治疗得当，可以转阴 慢性乙、丙肝：反复发作 肝硬化 肝癌 淤胆型肝炎：一般预后较好

预 后 重症肝炎 急性：病死率几达90-95% 亚急性：病死率50%左右 慢性：病死率70~80%

预 防 血制品筛查 改善卫生条件 注意饮食卫生 疫苗

抗病毒治疗

临床上应用的抗病毒治疗药物 在中国已获批准的药物 IFNα- 2a 2b -1992 PegIFN-α2a -2005 PegIFN-α2b -2007 拉米夫定 -1999 阿德福韦酯 -2005 恩替卡韦 -2006 替必夫定 -2007

抗乙肝病毒药物 干扰素 核苷类药物

干扰素 IFN-a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗

作用机理 1 抑制病毒复制 2 免疫调节作用 3 增强NK细胞活性及抗肿瘤作用

PEG（polyethylene glycol，聚乙二醇）干扰素

PEG干扰素特点 由肾脏排泄时间减慢，半衰期明显延长， 达40小时。 由于PEG的降解，使干扰素逐渐释放，维持血 中干扰素恒定的有效浓度可达168小时，达到 长效目的。 只须每周注射一次。

 干扰素 (IFN ) 优势 抗病毒和调节免疫双重作用机制 确定的治疗时间 HBeAg转换率高，取得治疗后疗效较持久 对疾病转归和无并发症生存的积极影响 无病毒变异

不足 一周3次皮下给药 不良反应较多 不能用于失代偿性肝硬化

干扰素治疗的禁忌证 绝对禁忌证包括： 妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0  109/L和治疗前血小板计数 <50  109/L。

相对禁忌证包括： 甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者。

干扰素的主要不良反应 1．流感样症候群 2．一过性骨髓抑制 3．精神异常 4．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病

干扰素不良反应的处理

中性粒细胞减少的处理 不调整干扰素的剂量但同时使用升高白细胞的药物，如利可君,集落刺激因子（G-CSF） 调整干扰素的剂量，白细胞降低到一定程度则可能需要停药。 强调治疗过程中严密监测和定期随访的重要性

血小板减少的处理 可以使用粒系集落刺激因子同时提高粒细胞和血小板的水平。 必要时调整干扰素的剂量。 严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液。

ALT升高和黄疸的处理 肝功能进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量或停用。 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用干扰素。 给予降酶退黄处理。

核苷(酸)类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28％和35％[55]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65]。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高[69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

治疗药物 拉米夫定： 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。