药理学总论 PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY 第 一 章 绪 言

研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。 药理学（pharmacology)： 研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。 药物效应动力学（pharmacodynamics, 药效学) 药物 机体 药物代谢动力学（pharmacokinetics, 药动学) 机体 药物

药理学的学科任务 阐明药物的作用及作用机制 研究开发新药，发现药物新用途 为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法

药理学的实验方法 实验药理学方法：以健康动物和正常器官、组织、细胞等为实验对象 实验治疗学方法：以病理模型动物或组织器官为实验对象 临床药理学方法：以健康志愿者或病人为对象

药物(drugs) 药物来源 改善 治疗用药 机体生理功能及病理状态的物质 查明 诊断用药 中草药提取 天然药物 动物：牛黄、熊胆、虎骨 改善 治疗用药 机体生理功能及病理状态的物质 查明 诊断用药 中草药提取 药物来源 天然药物 动物：牛黄、熊胆、虎骨 矿物：朱砂 人工合成

药物在使用时，必须赋予一种剂型，以便发挥作用 如：丸剂、片剂、粉剂、散剂、针剂、缓释剂等 药物与毒物的区别 二者之间无明显界限，任何药物过量都有毒性 制剂 (preparation) 药物在使用时，必须赋予一种剂型，以便发挥作用 如：丸剂、片剂、粉剂、散剂、针剂、缓释剂等

第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的转运 药物的体内过程 药物代谢动力学基本概念

第一节 药物的转运 药物代谢动力学 Free Bound 吸收 游离型药 排泄 结合型药 生物转化 组织器官 SYSTEMIC 第一节 药物的转运 组织器官 Free Bound 吸收 游离型药 排泄 SYSTEMIC CIRCULATION 结合型药 生物转化

被动转运 (passive transport) 药物代谢动力学 药物的转运 被动转运 (passive transport) 特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象 主要影响药物被动转运的因素： 药物的脂溶性、分子量、解离度

Handerson-Hasselbalch公式 pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。 药物代谢动力学 药物的转运 被动转运 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 弱酸类药物： Handerson-Hasselbalch公式 pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。

药物代谢动力学 药物的转运 被动转运 体液pH对弱碱类药物被动转运的影响 弱碱类药物：

药物代谢动力学 药物的转运 被动转运 膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较： 例：某弱酸性药物 pKa=5.4 分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型） 血浆 pH=7.4 [HA] 1 [A-] 100 101 胃液 pH=1.4 [A-] 0.0001 1.0001 [HA] 1

Q：什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？ 药物代谢动力学 药物的转运 被动转运 膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比 弱酸类 弱碱类 Q：什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？

主动转运 (active transport) 药物代谢动力学 药物的转运 主动转运 (active transport) 特点： 可逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象 （例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）

主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵) 主动转运方式出现的情况 Na+-K+-ATP酶 递质在囊泡中集中 肾小管的分泌、排泄 主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)

第二节 药物的体内过程（ADME） 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 药物代谢动力学 第二节 药物的体内过程（ADME） 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 elimination

IV 不存在吸收相 吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程 吸收的特点： 多数药物以被动转运方式吸收 吸收快则显效快 吸收多则作用强 药物代谢动力学 药物的体内过程 吸收 吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程 吸收的特点： 多数药物以被动转运方式吸收 IV 不存在吸收相 吸收快则显效快 吸收多则作用强

影响吸收的主要因素： 药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性 吸收快不一定好 吸收少不一定不好 给药途径 (较重要的影响因素)

药物代谢动力学 药物的体内过程 吸收 消化道给药 口服 舌下 直肠（灌肠）

口服给药 首关消除 （First Pass Effect,首关代谢，首关效应） 药物的体内过程 吸收 口服给药 首关消除 （First Pass Effect,首关代谢，首关效应） 从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 pass through the liver before general circulation undergo first-pass effect

药物的体内过程 吸收 舌下(硝酸甘油) 首关消除？ 直肠（灌肠）给药 (水合氯醛)

皮下 subcutaneous (SC or SQ) 局部用药：皮肤 、眼等 药物的体内过程 吸收 胃肠外给药途径 Parenteral 吸入 注射给药 静脉内 intravenous (IV) 肌内 intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ) 局部用药：皮肤 、眼等

药物的体内过程 吸收 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤

Example:硝酸甘油（Nitroglycerin） 药物的体内过程 吸收 Example:硝酸甘油（Nitroglycerin） Onset …..……… immediate ……. ………. 1-3 min …. 40-60 min Route IV SL Transdermal

分布：药物吸收后从血循环到达机体各 影响分布的主要因素： 个部位和组织的过程 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） 药物的体内过程 分布 分布：药物吸收后从血循环到达机体各 个部位和组织的过程 影响分布的主要因素： 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） 可逆 D+P DP 血浆蛋白结合率 影响转运、药理活性 结合率因药而异 药物之间的竞争和排挤

影响分布的主要因素： 细胞内液PH=7.0 正常生理状态 细胞外液PH=7.4 器官血流量(肝、肾、脑、肺) 药物与组织的亲和力 弱酸性药物 C外> C内 弱碱性药物 C内> C外 临床抢救巴比妥类药物中毒的措施： 碳酸氢钠碱化尿液

生物膜屏障 离子化及结合型药物不能通过BBB! 药物的体内过程 分布 生物膜屏障 血脑屏障 Blood Brain Barrier 毛细血管内皮 细胞联结紧密， 管壁外被星型 胶质细胞包围。 炎症可改变通透性 esp. nonionized, lipid soluble

生物膜屏障（membrane barriers) 药物的体内过程 分布 胎盘屏障 生物膜屏障（membrane barriers) 胎盘屏障 Placental barriers 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障 对药物的转运 无屏障作用，孕妇用药应慎重 血眼屏障

Ⅰ相：氧化、还原、水解反应 Ⅱ相：结合反应 药物的体内过程 代谢 代谢：生物转化，机体对药物的化学处理过程 是药物在体内消除的重要途径 药物代谢的部位 肝(最主要的器官) 肝外部位：胃肠道、肾、肺 等 药物代谢的过程 Ⅰ相：氧化、还原、水解反应 Ⅱ相：结合反应 药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用

药物代谢的酶 专一性酶 如AChE, MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶） 特点 有饱和现象 个体差异大 药物的体内过程 代谢 药物代谢的酶 专一性酶 如AChE, MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶） 特点 选择性低，特异性不强 有饱和现象 个体差异大 可被药物诱导或抑制

酶诱导剂和酶抑制剂 酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性 增强或合成加速的药物 酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性 降低或合成减慢的药物 临床意义： 影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用 酶诱导剂治疗

排泄 excretion 药物排泄的主要器官 肾脏、消化道、其他 药物的体内过程 排泄 药物的体内过程 排泄 排泄 excretion 药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官 排出体外的过程. 药物排泄的主要器官 肾脏、消化道、其他

肾脏 Renal System 肾小球滤过(游离型药物) 肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制) 药物的体内过程 排泄 肾排泄 肾脏 Renal System 肾小球滤过(游离型药物) 肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制) 肾小管重吸收(远曲小管 被动转运)

renal disease/ decreased clearance affects drug dosage 药物的体内过程 排泄 肾脏排泄 尿液 pH 对药物排泄的影响 acidic urine = alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbed alkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbed renal disease/ decreased clearance affects drug dosage

肠肝循环（hepatoenteral circulation) 药物的体内过程 排泄 胆汁排泄 肠肝循环（hepatoenteral circulation) liver bile blood gall bladder GI track

药物的体内过程 排泄 其它排泄途径 乳汁 弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高 肺 唾液腺、汗腺、泪腺

第三节 药物代谢动力学的一些基本概念 时量曲线 二种消除方式 房室模型 药代动力学一些重要参数 恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题 第三节 药物代谢动力学的一些基本概念 时量曲线 二种消除方式 房室模型 药代动力学一些重要参数 恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题 零级动力学 一级动力学

时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的 推移而发生变化的曲线. toxic Signs of toxicity high Therapeutic response Drug concentration at blood plasma low No identifiable response time onset duration termination

二种消除方式 一级动力学 一级消除动力学 数学表达公式

一级动力学消除时量曲线例

一级动力学 一级消除动力学 特点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线

二种消除方式 零级动力学 0级消除动力学 数学表达公式 0级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 0级消除动力学 数学表达公式 0级消除动力学特点： 消除速率与血药浓度无关，属定量消除 无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线

房室模型 (compartment model)

房室模型 (compartment model)

半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血浆半衰期 药代动力学一些重要参数 半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血浆半衰期 血浆药物浓度下降一半所需的时间 Give 100 mg of a drug 1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….…..12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 6 half-lives …………. 1.56 5 half-lives = 97% of drug eliminated 当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。

表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd) 药代动力学一些重要参数 表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd) 药物按血浆浓度分布所需的体液容积 （单位：L/kg or L) Q： 药物如均匀分布全体液时 药物如仅分布于细胞外液时 药物如仅分布血浆中时 药物如在组织中有特殊结合部位时 Vd=？

清除率（clearance，Cl) 单位时间内有多少分布容积中的药物被清除 （单位：ml/min or L/hr) 计算公式： 药代动力学一些重要参数 清除率（clearance，Cl) 单位时间内有多少分布容积中的药物被清除 （单位：ml/min or L/hr) 计算公式：

一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化： 稳态血浓度 （ steady state concentration, Css)： 药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。

恒定静脉搏滴注用药达Css状态时，给药速度应等于药物消除速度： 固定剂量（D）、固定给药间隔（t）时：

如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。 负荷量(loading dose) ： 使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。 当已确定每次固定给药量（维持量）时： loading dose= Amax （或Amax/F） 当希望达到某有效浓度时： loading dose= 靶浓度（Css)×Vd/F 如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。

基本达到稳态浓度需要的时间： 即经 1 half-life ………….. 达50%Css (Ass) 2 half-lives………… 75 %Css(Ass) 3 half-lives …….…..87.5 %Css (Ass) 4 half-lives ………… 93.8 %Css (Ass) 5 half-lives ………… 96.9 %Css (Ass) 6 half-lives …………. 98.4 %Css (Ass) 当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量） 已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。 给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。