第四章 中枢神经系统药理

教学目的：掌握苯二氮卓类药物、巴比妥类及常见麻醉性镇痛药药理作用、作用机制、临床应用与不良反应；了解解热镇痛抗炎药的共同作用与作用机制。掌握乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用与不良反应；了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用。 课时数：6 课时。

第一节 镇静催眠药 镇静催眠药的概念 理想的镇静催眠药 常用镇静催眠药 苯二氮卓类（BDZs） 对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。 苯二氮卓类（BDZs） 巴比妥类 其它 理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。

一、苯二氮卓类（ benzodiazepines Bz，BDz，BDZs） ［构效关系］

［体内过程］ 1)口服吸收完全； 2)与血浆蛋白结合率高，且与药物的脂溶性成正比； 3)经肝药酶代谢后可生成有活性的代谢产物； 4)与葡萄糖醛酸结合灭活，经肾脏排出。

地西泮 Diazepam（安定Valium） ［药理作用］ 1. 抗焦虑作用 地西泮 Diazepam（安定Valium） BDz 边缘系统神经元活动   抗焦虑 焦虑 （常用药物：地西泮、氯氮卓）

 依赖性、戒断症状较轻，嗜睡，运动失调等不 良反应轻 2. 镇静催眠作用 BDz BDz 边缘系统神经元活动  刺激激活脑干网状结构 大脑皮层兴奋  催眠 失眠   优点： 安全范围大  无肝药酶诱导作用  较小影响 REM 时相，停药后反跳现象轻  依赖性、戒断症状较轻，嗜睡，运动失调等不 良反应轻

 促进中枢GABA神经元的突触传递功能 3. 抗惊厥、抗癫痫  抑制大脑皮层、丘脑、边缘系统中病灶的异常放电向周围正常组织扩散 4. 中枢性肌肉松弛作用 5. 暂时性记忆缺失

[临床应用] 抗焦虑作用 镇静催眠药 抗惊厥抗癫痫 中枢神经肌松药 地西泮具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。 具有明显的镇静催眠作用。 可用于麻醉前给药，可缓解患者对于手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加安全性。 临床上用于治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果。 临床上用于大脑麻痹患者、脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。

50-100

［作用机制］ Cl-通道开放频率增加

[不良反应] 嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作。 毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能的失调，呼吸抑制。一般不会危及生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。

BDZ受体阻断剂——氟马西尼（flumazenil） （安易醒） BDZ类药物中毒时的特异解毒药 （竞争性拮抗BDZ激动剂的中枢效应）

二、巴比妥类 barbiturates ［构效关系］

［药理作用］

[作用机制] 巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。 抑制兴奋性突触传递（谷氨酸受体）。 抑制Ca2+通道。 抑制Na+通道。

1. 抗惊厥（异戊巴比妥） ［临床应用］ 2. 癫痫持续状态（苯巴比妥、戊巴比妥） 3. 麻醉前给药（苯巴比妥） 4. 偶用 于静脉麻醉（硫喷妥）

2. 后遗作用（宿醉效应 hangover effect） 3. 耐受性 4. 依赖性：习惯（精神）与成瘾（躯体） ［不良反应］ 1. 抑制呼吸 2. 后遗作用（宿醉效应 hangover effect） 3. 耐受性 4. 依赖性：习惯（精神）与成瘾（躯体） ［中毒解救原则］ 清除毒物，维持血压、呼吸、体温，碱化尿液，促进药物排泄。

三、其它镇静催眠药 水合氯醛：顽固性失眠 甲丙氨酯：老年失眠患者 丁螺环酮：5-HT受体亚型抗焦虑剂，疗效与BDZ类相当。（5-HT1 A受体的部分激动剂，突触前抑制）。 褪黑素：激素

第二节 麻醉性镇痛药 特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 缓解疼痛的药物 作用于中枢神经系统的镇痛药 (成瘾性镇痛药） 解热镇痛抗炎药 (非成瘾性镇痛药） 阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）

《本草纲目》中有关阿片治病的记载：罂粟壳止泻痢，固脱肛，治遗精、久咳、敛肺、涩肠，止心肠筋骨诸痛。 一、阿片生物碱类镇痛药 《本草纲目》中有关阿片治病的记载：罂粟壳止泻痢，固脱肛，治遗精、久咳、敛肺、涩肠，止心肠筋骨诸痛。

阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因和罂粟碱。 阿片及其阿片生物碱 阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因和罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。 菲类（吗啡、可待因等） 镇痛作用强 异喹啉类（罂粟碱） 松弛平滑肌、扩张血管

存在阿片受体的证明 吗啡类制剂大都有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。

研究历史： 1962年 发现吗啡中枢作用部位：第三脑室周围灰质 1971~1973年 发现体内存在阿片受体 1975年 发现哺乳动物脑中存在内源性阿片肽 （endogenous opioid peptide） 1992年 开始陆续报道了各种阿片受体的分子克隆 1997年 分离纯化得到了高选择  受体的内源 性配体 endomorphine - 1 endomorphine - 2

阿片受体亚型及效应 亚型 效应 痛 呼吸 心率 血压 瞳孔 精神情绪    — —  欣快、成瘾       镇静 亚型 效应 痛 呼吸 心率 血压 瞳孔 精神情绪    — —  欣快、成瘾       镇静      ？ 欣快       幻觉、谵妄       欣快

（一）吗啡 morphine ［构效关系］ 镇痛环

【体内过程】 口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药； 约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合； 肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡； 肾排泄。

[药理作用和应用] 中枢神经系统 镇痛、镇静作用 显著减轻或消除各种疼痛，消除因疼痛或其它因素引起的神经紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪，且不影响意识和其它感觉。 镇咳作用 可抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 心血管系统 可使外周血管扩张，临床上用于心源性哮喘及肺水肿。 平滑肌 吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌临床上可用于治疗急、慢性腹泻。

P物质

生理性镇痛： 疼痛刺激 内阿片肽释放 与阿片受体结合 激活抗痛系统 Ca2+ 镇痛 阿片类 生物碱

［不良反应］ １. 耐受与成瘾（ Tolerance and addiction ) 停药 身体依赖 长期用药 耐受 依赖 成瘾 戒断症状 精神依赖 加大用药剂量 2. 抑制呼吸 吗啡急性中毒三大特征：昏睡，针尖样瞳孔，潮式呼吸

［禁忌症］ 1. 分娩止痛 2. 哺乳期妇女止痛 3. 支气管哮喘 4. 肺心病 5. 颅脑外伤、颅内高压 6. 严重肝功能减退

（二）可待因（Codeine） [体内过程] 脂溶性高于吗啡，易入中枢； [药理作用及应用] 镇痛为吗啡的1/10 镇咳为吗啡的1/4 无明显镇静作用 欣快、成瘾低于吗啡 用于中枢性镇咳

二、 人工合成镇痛药---- 哌替啶（度冷丁） [体内过程] 口服或注射给药均可吸收，但注射吸收迅速、起效快，故临床上常用注射给药。与血浆蛋白结合率为60%。主要在肝脏代谢。自肾排出。 [药理作用及应用] 镇痛、成瘾均弱于吗啡，为吗啡代用品；胆绞痛、 肾绞痛需合用解痉药（如阿托品）。 [不良反应] 耐受性和成瘾性较吗啡弱，但也不应连续应用。

三、其它镇痛药 罗通定(延胡索已素) [作用机制] 阻断脑内DA受体 促进脑啡肽、内啡肽释放 [临床应用] 慢性、持续性钝痛和内脏痛。

四、 阿片受体拮抗剂 纳洛酮（naloxone) 纳曲酮（naltrexone) [临床应用] 阿片类过量中毒的抢救

美沙酮 (Methadone) 美沙酮，又作美散痛，是一种人工合成的麻醉药品。其盐酸盐为无色或白色的结晶形粉末，无嗅、味苦，溶解于水，常见剂型为胶囊，口服使用。

美沙酮有望替代吗啡 镇痛作用相当 镇静和呼吸抑制作用，以及对平滑肌和心血管系统的作用与吗啡相似，但弱于吗啡。

美沙酮有望替代吗啡 镇痛作用相当 镇静和呼吸抑制作用，以及对平滑肌和心血管系统的作用与吗啡相似，但弱于吗啡。 优势 口服易吸收，生物利用度高 NMDA受体 耐药 美沙酮拮抗 止痛时间长，戒断症状轻 毒性低

戒毒治疗 1960年在美国研究发现该药能控制海洛因的戒断症状，开始用于戒毒治疗。 20世纪70年代初，香港地区实施美沙酮治疗计划，取得满意的效果，被世界卫生组织（ＷＨＯ）认为是亚洲地区较好的戒毒模式。 1993年我国卫生部颁布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》，首选美沙酮进行戒毒（脱毒）治疗。

血药浓度高水平维持，占据了几乎所有的吗啡受体，阻止了“戒断症状” 用量大，再吸海洛因也不产生欣快感，不再产生“求药欲望” 美沙酮维持疗法（MMT） 生理性 心理性 血药浓度高水平维持，占据了几乎所有的吗啡受体，阻止了“戒断症状” 用量大，再吸海洛因也不产生欣快感，不再产生“求药欲望”

第三节 解热镇痛抗炎药

概 念 解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也成为“阿司匹林类药物”。

产热 散热 战栗 肌紧张 肌肉运动 内分泌腺活动 基础代谢 糖类 蛋白 脂类 不感蒸发 出汗 皮肤血流 体表面积 换衣着 环境条件 传导、辐射 蒸发 产热、散热平 衡，达到体温 恒定。 调定点学说 下丘脑的体温 调节中枢： 39 35 36 38 37

[作用机理] 热镇痛消炎药可以抑 制中枢神经系统内PG 合成酶，减少PG合成。 体温调节中枢 发热 进入 中枢神经系统 前列腺素PG 产生和释放 中性粒细胞或其它细胞 内热原 （可能是 白介素1） 病原体 毒素及其它

前列腺素（prostaglandin， PG） * 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。 * PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 * PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 PGE2 PGF2a

环氧酶 cyclo-oxygenase, COX1——参与调节血管紧张度

［药理作用］ １. 解热 解热镇痛抗炎药 抑制 （环加氧酶） 外致热源（细菌、病毒、抗原抗体复合物等） 白细胞（中性粒细胞、单核细胞） 内热源（白介素—1） 中枢 抑制 解热镇痛抗炎药 （PGE2）PG合成   （环加氧酶） 抑制 体温调节中枢 氯丙嗪 调定点  产热   散热   体温上升 恢复

２. 镇痛 解热镇痛 抗炎药 痛觉 大脑皮层 丘脑 传入神经末梢痛觉感受器 致病因素 组织损伤发炎 缓激肽、组织胺等 + 致痛 致敏、致痛 致病因素 组织损伤发炎 缓激肽、组织胺等 + PGE1、E2、F2d 释放

３. 抗炎 解热镇痛 抗炎药 致病因素 组织损伤发炎 缓激肽、组织胺等 + PGE1、E2、F2d 血管扩张、通透性增加、血浆渗出增加 释放 致炎 致炎、致痛 血管扩张、通透性增加、血浆渗出增加 红肿、热、痛、功能障碍

药物的分类及代表性药物 按化学结构的不同，可将解热镇痛消炎药分为五类： 水杨酸类 苯胺类 吡唑酮类 其它有机酸类 COX-2选择性抑制剂

一、水杨酸类 salicylates ［体内过程］

［药理作用及应用］ １. 解热，镇痛，抗炎，抗风湿 ２. 抑制血小板聚集

磷酯 磷酯酶A2 花生四烯酸 大剂量 aspirin 环加氧酶 小剂量 aspirin PGH2 前列环素合成酶 （血管内皮） 血栓素合成酶（血小板） PGI2 TXA2 抑制血小板聚集 血小板聚集 血管扩张 血管收缩

乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid，阿斯匹林 aspirin [体内过程] [药理作用及应用] [不良反应和注意事项] 吸收（pH值） 代谢（肝脏代谢水杨酸的能力有限） 解热镇痛抗炎 抗风湿作用 预防心肌梗塞和脑血栓的形成（抑制血小板聚集） 胃肠道反应 凝血障碍 水杨酸反应 过敏反应 瑞氏综合症

二、苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚 [体内过程] [药理作用及应用] [不良反应和注意事项] 口服易吸收，主要在肝脏代谢。 非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。 主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。 非那西丁 乙酰氨基苯酚（扑热息痛）

解热镇痛药的复方配伍 复方阿斯匹林 阿斯匹林、非那西丁、咖啡因 复方扑尔敏 阿斯匹林、非那西丁、咖啡因、扑尔敏 药名 主要成份 复方阿斯匹林 阿斯匹林、非那西丁、咖啡因 复方扑尔敏 阿斯匹林、非那西丁、咖啡因、扑尔敏 去痛片 非那西丁、氨基比林、咖啡因、苯巴比妥 感冒清 扑热息痛、扑尔敏、中药成份 速效伤风胶囊 扑热息痛、扑尔敏、咖啡因、人造牛黄 感冒通 双氯灭痛、扑尔敏、人造牛黄 999感冒灵胶囊 扑热息痛、扑尔敏、咖啡因、中药成份 新速效感冒胶囊 扑热息痛、扑尔敏、咖啡因、人造牛黄、 金刚烷胺 百服宁 对乙酰氨基酚

三、吡唑酮类—保泰松 [体内过程] [药理作用及应用] [不良反应和注意事项] 吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。 抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。 毒性较大。

四、有机酸类—吲哚美辛（消炎痛） 口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。 [体内过程] [药理作用及应用] [不良反应和注意事项] 口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。 很强的非选择性COX抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。 胃肠道反应 中枢神经系统反应（眩晕） 抑制造血系统（再障） 过敏反应

丙酸类 强非选择性COX抑制剂 奈普生、布洛芬、酮布芬等 应用 风湿性关节炎、骨关节炎等 不良反应弱

美洛昔康（meloxocam)、塞来昔布（celecoxib) 效价强度：高于奈普生 临床应用 风湿性关节炎 骨关节炎 炎性疼痛 不良反应轻，有待进一步考证。

抗痛风药 抑制尿酸生成 别嘌呤醇 allopurinol 促进尿酸排泄 丙磺酸 probenecid 促进尿酸代谢 尿酸酶 uricase 抑制粒细胞浸润 秋水仙碱 colchicine

思考题： 1. 在临床镇静催眠药物的使用中，为什么苯二氮卓类取代了 巴比妥类？ 2. 地西泮的药理作用、用途及不良反应分别有哪些？ 3. 吗啡与哌替啶药理作用、用途的异同点。 4. 分别指出吗啡、阿司匹林、阿托品用于止痛的适应症及药理学基础。 5. 吗啡、毛果芸香碱、毒扁豆碱都能缩小瞳孔，作用机制有何不同？ 6. 主要兴奋呼吸中枢的药物有那些，各自的作用特点、临床使用情况及注意事项。 7. 总结阿司匹林药理作用、作用机理、用途及主要不良反应。 8. 指出没有抗炎作用的药物是那一个，为什么？