第一讲

第三章 烷基化技术 主讲人：张利敏

第三章 烷基化技术 工作任务： 学习目标： 利用卤代烃和硫酸酯生产混合醚 理解通过O-烷基化技术制备混合醚的各种方法； 掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法； 掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。

第一节 概述 （一）烷基化反应： 1.概念：用烷基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能 团或碳架上的氢原子，均称为烷基化反应。 第一节 概述 （一）烷基化反应： 1.概念：用烷基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能 团或碳架上的氢原子，均称为烷基化反应。 引入的烷基包括 饱和的、不饱和的烷基 脂肪的、芳香的烷基 含有各种取代基的烷基

2.常用烷基化剂： 卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类 醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等 3. 常用被烷基化物： 醇、酚、氨及胺、芳烃及活性亚甲基化合物 4. 烷基化反应的影响因素： 被烷基化物的结构 烷基化剂的结构及离去基团的性质 催化剂 溶剂

二、应用 永久性烷基化 保护性烷基化 止泻药地诺芬酯中间体（1）的合成

萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的合成

第一节 氧-烷基化 概念 一、卤代烃为烷基化剂 Williamson合成 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代

醇 醇的酸性较弱 1．醇或酚的影响 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烷基化； 醇 醇的酸性较弱 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烷基化； 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。 例如

酚 酚酸性比醇强 在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。 操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。 例：

卤代烃的选择 2．卤代烃的选择 卤代烃的活性 烃基相同时：RF<RCl<RBr<RI； 卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。 卤代烃的选择 一般不用叔卤烷 卤原子相同时伯卤烷的反应最好，仲卤烷次之 氯苄和溴苄易于进行烃化反应 制备芳基-脂肪混合醚 一般用酚类与脂肪族的卤代烃反应

3．碱和溶剂 醇的O-烃化 酚的氧烃化 碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等 碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等 酚的氧烃化 碱 氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱 溶剂 水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等

工业应用举例 苯氧乙酸的工业生产 反应过程

流程方框图 反应过程： 1.投料 2.反应 3.酸化 4.过滤 5.洗涤 6.烘干

注意事项 反应过程也可不用碳酸钠，而将氯乙酸直接加到缩合釜内，此时氢氧化钠用量应适当增加。 苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反应后水解而得。

二、酯类为烷基化剂 1.芳磺酸酯烷基化剂：用于引入分子量较大的烷基 常用的芳磺酸酯为对甲苯磺酸酯（TsO-R） 如：抗抑郁药盐酸茚洛秦中间体（3）的制备

2．硫酸酯烷基化剂 常用试剂及特点: 硫酸二甲酯（Me2SO4）：甲基化试剂 硫酸二乙酯(Et2SO4)：乙基化试剂 只有一个烷基参加反应 其沸点比相应的卤代烃高 活性大 毒性大 一般滴加在碱性水溶液中进行

举例 抗高血压药甲基多巴（Methyldopa）中间体（8）、消炎 镇痛药奈普生（Naproxen）中间体（9）等的合成

工业应用举例一：藜芦醛的工业合成 反应原理

流程方框图 操作过程 1.在反应釜内加入水，开启搅拌及蒸气加热系统，当水温升至60℃时，加入香 兰醛搅拌成浆状，再慢慢以细流状加入1/15碱液。加毕，搅拌10分钟，并加 入1/15硫酸二甲酯，继续搅拌15分钟，然后依次交替加入碱液和硫酸二甲酯 （分10～15批加），整个反应过程中必须严格控制料液的pH值在7～9的范围 内；温度则控制在60℃以下。加毕，继续搅拌30～60分钟。 2.反应结束后，冷却至25～35℃，静置分层，分去水层，有机层用5%的稀碱 洗涤，再用30～35℃水洗涤至中性，最后用甲苯萃取，萃取相蒸馏。常压先蒸 出甲苯和水（少量），再高真空蒸馏收集1.33kPa下154～155℃的馏分，即 得产品。

注意事项 1、多批加料可减少硫酸二甲酯的用量，同时可减少副反应。 2、接近反应终点时，更应控制好料液的pH值，以减少副反应 的发生。 3、反应温度不宜太低，以防香兰醛的钠盐沉淀析出，如果低于 25℃则产物可能析出，但温度也不宜过高，否则硫酸二甲酯的 用量需要增加。 4、分层时温度不宜低于25℃，以防产物析出，杂质等被结晶 包住，而难以精制。

5、用稀碱洗涤的目的是除去未反应的香草醛。所得的洗涤 液和水相合并，加酸中和使成微酸性，在冷却可析出香草醛 （回收套用）。 6、如果省去甲苯萃取工序，直接冷却结晶，则可得含量 95%～98%的藜芦醛。 7、为制备高纯度的藜芦醛，则所用的原料香兰醛含量必须 高，至少应大于98.5%（熔点81～82℃）. 8、硫酸二甲酯为剧毒药品，操作工人必须戴防护手套和口 罩操作，设备硬密封良好，严防蒸气漏出，液体溅出，车间 保证通风良好。

工业应用举例二： 萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的生产过程 反应原理

流程方框图 操作过程 1.加料，控温，滴加硫酸二乙酯反应； 2.反应完毕，冷却，加水稀释，析晶； 3.过滤，滤液进行酸化。

注意事项 1.工业生产上可用氢氧化钠代替氢氧化钾。 2.回收的2-羟基萘甲酸可作为下一批原料投入酯化釜反应

第二讲

工作任务: 学习目标: 利用环氧烷类生产混合醚 利用卤代烃生产胺类产品 理解环氧乙烷类烷基化剂在烷基化反应中的应用 理解螯合酚及多元酚的选择性烷基化 掌握Gabriel反应在药物合成中的应用

羟乙基化反应的概念 反应的优点 在酸或碱的催化下，环氧乙烷很易与水、醇和酚发生反 应，在氧原子上引入羟乙基，此反应称为氧原子上的羟乙基 化反应。 反应的优点 反应条件温和 速度快 反应压力也不高

生成产物 酸催化： 若R为给电子基，生成伯醇 碱催化：生成仲醇

应用 抗高血压药盐酸贝凡洛尔中间体（7）的制备

2．副反应及其利用 副反应 易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物 副反应的避免办法 使用大大过量的醇 副反应的应用 制备相应的聚醚类产物 副反应 易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物 副反应的避免办法 使用大大过量的醇 副反应的应用 制备相应的聚醚类产物 （m、n、p均约为20）

注意事项： 操作中，在用过量的醇或酚制备一羟乙基单醚时，产品可以用减压蒸馏法进行分离精制。 但用过量的环氧乙烷制备聚醚时，由于产品沸点都非常高，不能用精馏法分离精制，因此必须优选反应条件，控制产品分子量分布范围，以保证产品的使用性能。

四、螯合酚及多元酚的选择性烃化 1．酚的螯合及其对烃化的影响 螯合酚 螯合酚的烃化 应用芳磺酸酯和硫酸酯为烷基化试剂，在激烈的条件下可以甲基 化有螯合作用的酚

2．多元酚的选择性烃化 多元酚的烃化 选择性烃化

第二节 氮原子上的烃化反应 一、卤代烃为烃化剂 1．伯胺的制备 Gabriel合成 Delepine反应 Ullmann反应

Gabriel合成 反应式 特点 酸性水解一般需要剧烈条件 用水合肼水解效果好 卤代烃范围广 可用于制备结构较为复杂的伯胺衍生物。

例如：抗疟药伯胺喹的制备

Delepine反应 反应式(反应分两步进行) 优点 原料价廉易得 缺点 应用范围不如Gabriel合成广泛 要求使用的卤代烃有较高的活性

举例：抗菌药氯霉素中间体的制备

Ullmann反应 例如：消炎镇痛药氯灭酸的制备

2.仲胺的制备 利用反应物的活性及位阻 利用阻断基　

例一：抗疟药阿的平中间体的制备 例二：局麻药丁卡因中间体（18）等的制备

3.叔胺的制备 卤代烃与仲胺反应 是制备叔胺常用的方法

工业应用举例：N，N-二乙基乙醇胺的制备 生产原理

流程方框图

注意事项 反应生成的盐酸必须及时中和掉 中和盐酸用的碱的碱性不能太强，碱的用量不能过多

第三讲

工作任务： 学习目标: 利用酯类、环氧烷类、醛酮为烷基化试剂制备胺类产品 掌握酯类烷基化试剂在N-烷基化中的应用

二、酯类为烷基化剂 1．硫酸酯为烷基化剂 非甾体抗炎药吡罗昔康的中间体（20 ）的制备 2．芳磺酸酯及其他酯类烷基化剂

三、环氧乙类烷基化剂 优点： 原料价廉易得 操作简便、条件温和、收率高 应用十分广泛 例如：局麻药盐酸普鲁卡因等的中间体的制备 镇痛药美沙酮的中间体的制备

伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（β-羟乙基）胺的主 要方法。常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。 抗肿瘤药嘧啶苯芥中间体的制备

工业应用实例： N，N-二乙基乙醇胺的生产流程 制备方法

流程方框图 操作过程 1. 加料 2. 通入环氧乙烷 3. 反应结束，现常压蒸馏回收溶剂，再减压蒸馏收集产品

四、醛、酮为烷基化剂 还原剂 RaneyNi 金属钠（或钠汞齐）加乙醇 锌粉 金属复氢化物 甲酸

2．反应特点及规律 制备伯胺 制备仲胺 芳香醛与NH3的摩尔比为2：1时，以RaneyN催化加氢，烃化产物主要为仲胺。 五碳以上的脂肪醛与过量的氨，在RaneyNi催化剂存在下氢化还原，主要得伯胺 苯甲醛与等摩尔氨在此条件下主要得苄胺 制备仲胺 芳香醛与NH3的摩尔比为2：1时，以RaneyN催化加氢，烃化产物主要为仲胺。 制备叔胺 仲胺的位阻较大，用甲醛制得叔胺的收率才高。

反应溶剂及其他 常用醇类作溶剂 反应条件温和 优点 没有季铵盐生成 缺点 使用氢气，易燃、易爆，且需加压，需加强安全操作

应用 黄连素中间体的制备 解热镇痛药氨基比林中间体的制备

工业生产实例：4-丙基古液酸盐酸盐的生产过程 制备方法

流程方框图

注意事项 用该方法制备出的产品为四种异构体的混合物。 重结晶溶剂也可选用乙醇或醇水混合溶剂

第四讲

二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应 概念 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、 SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存 在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应 又称为Blanc反应。

反应影响因素 1．芳烃结构 若环上存在有给电子基团，反应容易进行。 若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收率很低。 芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子基存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。

2.氯甲基化试剂 甲醛缩二甲醇 甲醛缩二乙醇 甲醛或多聚甲醛 氯甲醚 二氯甲醚

应用 抗肿瘤药消卡芥中间体的制备

在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取 三、羰基化合物的α位C-烷基化 1.活性亚甲基化合物的概念 在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取 代基时，常被称为活性亚甲基化合物。 常见的活性亚甲基化合物： β-二酮、β-羰基酸酯等

2．主要影响因素 催化剂 溶剂 烷基化试剂及被烷基化物的结构 引入烷基的次序 不同醇钠的碱性顺序 用醇钠作催化剂，则用相应的醇作溶剂 1.如若引入两个不同的伯烷基时，应先引较大的伯烷基，后引较小 的伯烷基

2.引入的两个烷基一为伯烃基一为仲烃基时，则应先引入伯烷基，再后 入引仲烷基。 3.若引入的两个烷基都是仲烷基，使用丙二酸二乙酯收率低，需改用活 性较大的氰乙酸乙酯在乙醇钠或叔丁醇钠存在下进行。

3．应用 抗菌增效剂TMP的制备 镇咳药喷托维林（咳必清）中间体（28）等的合成

工业应用实例： 3-噻吩甲基丙二酸二乙酯的工业生产 反应原理

流程方框图

注意事项 反应终点的判断：一般用湿的石蕊试纸检测，待试纸显中性时，反应即达终点。小试制备过程一般回流9h左右，工业化生产则需要11h左右。 用水洗涤时，如果分层不明显，则可加入适量的盐，使水与酯分层明显。

四、炔烃的碳烃化 反应过程 操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再加入悬 浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃 （或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。

影响因素 1.烷基化剂 2.溶剂 金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而卤代烃的结构对反应有一定的影响。 卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大 芳卤化物不能用来烷基化炔离子 2.溶剂 常用溶剂：液氨 注意：需无水操作

应用 利用本反应可以增长碳链 长效避孕药18-甲基炔诺酮中间体（49） 利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃化