上海交通大学药学院 徐蓉 xurong@sjtu.edu.cn 药物发展——延续生命的奥秘 上海交通大学药学院 徐蓉 xurong@sjtu.edu.cn

药品不良反应与 药品不良反应监测管理

药品不良反应事件 反应停(沙利度胺)与”海豹儿”

苯丙醇胺(PPA)与脑中风

药物性耳聋

上世纪国外发生的重大药害事件 年 代 地 区 药 物 用 途 毒性表现 受 害 人 数 1890—1950 欧、美、亚 甘汞 通便、驱虫、 年 代 地 区 药 物 用 途 毒性表现 受 害 人 数 1890—1950 欧、美、亚 甘汞 通便、驱虫、 刷牙粉 汞中毒 死亡儿童＞585人 1900—1949 欧、美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症＞100人 1930—1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用) 铊中毒 半数用药者死亡(＞1万人) 1922—1970 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡＞2082人 1940— 硫代硫酸金钠 治类风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓损 约1／3用药者 1935—1937 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡9人 1937 美国 磺胺(含二甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、肾 358人中毒，107人死 1953 欧、美、加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病＞2000人，死亡500人 1954 法国 二碘二乙基锡 治疗疥、粉刺 中毒性脑炎 中毒270人，死亡110人 1956 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、 ＞l000人，占1％ 1956—1961 欧洲、南美 反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 ＞l万人，死亡5千人 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 肺动脉高压 70%用药者 1960 英、美、澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、 死亡3500人 1963—1972 日本 氯碘羟喹 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒＞7856人，死5％ 1933—1972 己烯雌酚 保胎(先兆流产) 阴道腺癌(女) ＞300人 1968—1979 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹 ＞2257人 累计 16种 死亡2．2万人

启示 药品在实现治疗目的的同时，也可能给人们带来危害 药品上市前，应加强严格审查 药品上市后，应加强不良反应监测和再评价

什么是药品不良反应 按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。

我国对药品不良反应的定义： 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

常见的药品不良反应

ADR类型 A型 (Type A adverse drug reactions)（量变型异常） 常见（>1%） 剂量相关 时间关系较明确 可重复性 在上市前常可发现

发生机制 副作用 毒性作用 后遗效应 继发反应 首剂效应 停药综合症 药物依赖性

B型(Type B adverse drug reactions ) （质变型异常） 罕见（<1%） 非预期 较严重 时间关系明确

发生机制 过敏反应(变态反应) 特异质反应

C型（Type C adverse drug reactions ） 背景发生率高 非特异性 没有明确的时间关系 潜伏期较长 不可重现 机制不清

发生机制 致癌作用 致突变 致畸作用

思 考 为什么没有在上市前发现药品的不良反应? 是否发现了不良反应的药品就不能使用了呢?

药品上市前研究的局限性 病例少 Too few 研究时间短 Too short 试验对象年龄范围窄 Too medium-aged 用药条件控制较严 Too homogeneous 目的单纯 Too restricted

ADR发现与管理时间 药品 不良反应 受害人数 上市年份 警觉年份 证实年份 管制年份 非那西丁 肾损害、溶血 2000余人，死亡500余人 1887 1953 1959 1974 异丙基肾上腺素气雾剂 严重心律失常、心衰 死亡约3500人 1961 1965 1968 心得宁 皮炎 至少2257人 1970 1972 1975 角膜结膜炎 硬化性腹膜炎 已烯雌酚 少女阴道腺癌 300余人 1948 1971

药品不良反应报告和监测 《药品管理法》第71条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

会同卫生部制定药品不良反应报告的管理规章和政策，并监督实施； 通报全国药品不良反应报告和监测情况； 国家食品药品监督管理局负责全国药品不良反应监测管理工作，并履行以下主要职责：　 会同卫生部制定药品不良反应报告的管理规章和政策，并监督实施； 通报全国药品不良反应报告和监测情况； 组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况，并会同卫生部组织检查医疗卫生机构的药品不良反应报告和监测工作的开展情况 对突发、群发、影响较大并造成严重后果的药品不良反应组织调查、确认和处理； 对已确认发生严重不良反应的药品，国家食品药品监督管理局可以采取紧急控制措施，并依法作出行政处理决定。

国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作，在国家食品药品监督管理局的领导下履行以下主要职责： 承担全国药品不良反应报告资料的收集、评价、反馈和上报工作； 对省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心进行技术指导； 承办国家药品不良反应信息资料库和监测网络的建设及维护工作； 组织药品不良反应宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作； 参与药品不良反应监测的国际交流； 组织药品不良反应监测方法的研究

开展ADR监测的重要意义 弥补上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务 促进临床合理用药 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据 促进新药的研制开发 及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大

药品不良反应法律责任 省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 　　（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； 　　（二）未按要求报告药品不良反应的； 　　（三）发现药品不良反应匿而不报的； 　　（四）未按要求修订药品说明书的； 　　（五）隐瞒药品不良反应资料。 　　医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。 　　（食品）药品监督管理部门及其有关工作人员在药品不良反应监测管理工作中违反规定、延误不良反应报告、未采取有效措施控制严重药品不良反应重复发生并造成严重后果的，依照有关规定给予行政处分

免责事由 《产品质量法》→→“本法所称缺陷，是指产品存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险；产品有保障人体健康，人身、财产安全的国家标准、行业标准的，是指不符合该标准。” 《药品不良反应报告和监测管理办法》第30条→→“药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不是医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。” 《医疗事故处理条例》 →→ “在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故；“不属于医疗事故的，医疗机构不承担赔偿责任”

“万络”赔偿案 经济性赔偿：45万美元 非经济性赔偿：2400万美元 惩罚性罚款：2.29亿美元 共计2.53亿美元

处方药与非处方药 处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品。 Prescription Drug，简称R 非处方药是不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品。 Over The Counter，简称OTC

OTC

抗生素类药 抗生素一般是指由细菌、霉菌或其它微生物在繁殖过程中产生的，能够杀灭或抑制其它微生物的一类物质及其衍生物，用于治疗敏感微生物（常为细菌或真菌）所致的感染。目前应用于临床的抗生素主要有以下几类： 　　1、青霉素类：为最早用于临床的抗生素，疗效高，毒性低。主要作用是使易感细菌的细胞壁发育失常，致其死亡。 常用的有：青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林、阿莫仙）、苯唑青霉素等。 　　2、头孢菌素类：本类抗生素自60年代应用于临床以来，发展迅速，应用日益广泛。习惯上依据时间及对细菌的作用，分为一、二、三代。 　　常用的有：头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ）、头孢唑啉（先锋霉素Ⅴ）、头孢拉定（先锋霉素Ⅵ）、头孢呋辛（西力欣）、头孢曲松（罗氏芬）、头孢噻肟（凯福隆）、头孢哌酮（先锋必）等。 　　3、氨基糖苷类：本类抗生素性质稳定，抗菌谱广，在有氧情况下，对敏感细菌起杀灭作用。其治疗指数（治疗剂量/中毒剂量）较其它抗生素为低，不良反应最常见的是耳毒性。 　　常用的有：链霉素、庆大霉素、霉卡那素、丁胺卡那霉素等。

4、大环内酯类：本类抗生素均含有一个12—16碳的大内酯环，为抑菌剂，仅适用于轻中度感染，但是为目前最安全的抗生素之一。红霉素为本类的代表，临床应用广泛，对青霉素过敏者常以本品治疗。近年来研制开发了许多新品种，临床效果显著，如阿奇霉素（泰力特、希舒美）、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。 　　常用的还有麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。 　　5、四环素类：包括四环素、土霉素、强力霉素等。本类抗生素可沉积于发育中的骨骼和牙齿中，反复使用可导致骨发育不良，牙齿黄染，牙釉质发育不良，自妊娠中期至3岁，危险性最大，并可持续至7岁甚至更久，故孕妇、哺乳期妇女及8岁以下小儿禁用。 　　6、氯霉素类：本类抗生素特点是脂溶性高，易进入脑脊液和脑组织，并对很多病原体有效，但可诱发再生障碍性贫血，应用受到一定限制。包括氯霉素、琥珀氯霉素等。 　　7、林可酰胺类：包括林可霉素、克林霉素等。 　　8、多肽类及其它抗生素：本类抗生素结构复杂，按结构特征难以归类，如万古霉素、多粘菌素E、磷霉素、制霉菌素等。 　　临床上还有一些广泛应用的合成抗菌药物，主要有磺胺类（磺胺嘧啶、复方新诺明等）、喹诺酮类（氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星等）及其它合成抗菌药物（痢特灵、甲硝唑、黄连素等）。

思 考 抗生素是“万能药”？ 抗生素越高级越好？

药品安全规制的演进

发达国家药事法律制度的历史沿革 ——以美、英、日为例

1848年《药品进口法案》(Drug Importation Act) 美 国 1906年《纯净食品和药品法》(Pure Food and Drug Act ,简称PFDA) 禁止掺假和冒牌的食品、药品的州间贸易。 缺陷：不要求证明安全、有效性，不限制宣传 1848年《药品进口法案》(Drug Importation Act) 禁止伪劣药品输入美国 正式认可USP

1937年 1938年《食品、药品和化妆品法》(Food,Drug and Cosmetic Act,简称FDCA)，替代FDCA “磺胺酏剂 ” 事件 1912年《Sherley修正案》 禁止药品标识的夸大宣传 1938年《食品、药品和化妆品法》(Food,Drug and Cosmetic Act,简称FDCA)，替代FDCA 强调安全性证明 未强调有效性

1962年《Kefauver-Harris修正法案》 1961年“反应停”事件 1962年8月7日肯尼迪总统授予弗朗西斯·凯尔西 最高荣誉的杰出联邦公民服务勋章 1962年《Kefauver-Harris修正法案》 药品上市前提供安全性、有效性证明 制药企业应执行GMP 处方药广告需经审批 ……

英 国 1540年授权检查员对药商、药品和原料检查 1841年大英药学会 提出控制毒药零售供应的法规和药剂师注册的规定 1859年议会制定《药品、食品法规》 1963年成立药物安全委员会 1968年颁布《药品法》

日 本 1847年《医务工作条例》 1884年《医药条例》颁布 1925年《药剂师法》从《医药条例》中分离，发展成1943年的旧《药事法》 1948年修订《药事法》

“反应停事件”后，1967年采取严格审批新药上市、实行药品再评价及不良反应报告制度 60年代“SMON事件”，1977年颁布《药品副作用受害救济制度试行草案》 1978年发表《药事法》修改要点 至今，除《药事法》外，还包括《药剂师法》、《麻醉药品控制法》、《阿片法》、《大麻控制法》、《兴奋剂控制法》、《药品不良反应受害者救济、研究开发、产品评审组织法》等

我国药事法律制度的历史沿革 西周《周礼·天官冢宰》：“医师掌医之政令，聚毒药以供医事” 秦汉时期，设太医令和太医丞掌握医药之政令 唐朝，颁布了世界上第一部药典《新修本草》 宋朝，设立了专管药政的机构“尚药局” 北宋，设立了“官药局”，后改为“太平惠民局”

辛亥革命后，成立了卫生部 1930年颁布了《中华药典》 《药师暂行条例》（1929年） 《管理药商规则》（1929年） 《麻醉药品管理条例》（1929年） 《管理成药规则》（1930年） 《购用麻醉药品暂行条例》（1935年） 《细菌学免疫学制品管理规则》（1937年） 《药剂师法》（1944年）

1949年新中国成立 1950年《关于严禁鸦片烟毒的通令》、 《关于管理麻醉药品暂行条例的命令》 1953年版中国药典 1963年《关于药政管理的若干规定》（试行）

1978年《药政管理条例》 1984年《药品管理法》 1989年《药品管理法实施条例》

1998年组建了国家药品监督管理局（SDA） 颁布了98版《药品生产质量管理规范》（GMP） 2001年颁布《药品管理法》修正案 2002年颁布《药品管理法实施条例》

2003年在SDA基础上组建SFDA 2008年SFDA并入卫生部，组成“大卫生部”

国务院 国家食品药品监督管理局 省人民政府 办公室 政策法规司 药品注册司 药品安全监管司 食品许可司 食品安全监管司 人事司 国际合作司 医疗器械监管司 稽查司 机关党委 驻局纪检组监察局 中国药品生物制品检定所 国家药典委员会 局药品审评中心 局药品认证管理中心 中药品种保护审评委员会 局药品评价中心 局医疗器械技术审评中心 局信息中心 执业药师资格认证中心 中国医药国际交流中心 南方医药经济研究所 中国医药报社 局培训中心 中国医药科技出版社 局直属机构 局内设机构 省级食品药品监督管理局 市级食品药品监督管理局 县级食品药品监督管理局 省以下垂直管理

主要的法律法规

GMP （Good Manufacturing Practice） 　　基础性、原则性、时效性 我国现行GMP的主要内容： 　　组织机构与人员、厂房与设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、验证、生产控制、质量控制、产品销售管理和投诉与不良反应报告等

思 考 保证药品质量的关键是什么? GMP只要形式上符合要求就可以了吗?

谢谢!