第十二章 镇静催眠药 sedative-hypnotics

镇静：兴奋、激动、躁动——安静 催眠：引起近似生理睡眠 剂量不同 药物分类 BZs barbiturates others

第一节 苯二氮卓类 属苯二氮卓衍生物 包括 地西泮diazepam 氟西泮 flurazepam 氯氮卓chlordiazepoxide 硝西泮nitrazepam 奥沙西泮oxazepam 三唑仑triazolam 等

[药动学] 脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。 肝脏代谢 很多中间代谢产物都具药理活性 ，半衰期延长 连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。

有良好抗焦虑作用, 显著改善紧张、焦虑、激动和失眠等症状。 主要用于焦虑症。 小剂量镇静，大剂量催眠 对FWS影响小, 安全范围大，停药后反跳现象轻,不引起麻醉 用于失眠症麻醉前给药和心脏电击复律或内窥镜检查前给药 [药理作用及用途] 强抗惊厥作用 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。 地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。 1 抗焦虑和镇静作用 2 催眠作用 3 抗惊厥作用和抗癫痫作用 4 中枢性肌松作用 肌松，降低肌张力：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递 可用于脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛 。

BZ催眠优点 ① 对快波睡眠影响小，停药后出现反跳性FWS睡眠延长较巴比妥类轻，故减少恶梦发生； ② 治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大； ③ 对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢； ④ 依赖性、戒断症状轻。

[作用机制] 配体门控离子通道 5个结合位点：GABA BZ 巴比妥类 印防己毒素 神经甾体 7个亚家族 α、β、γ、δ、ε、 π、 θ BZ要求: αβγ

BZ受体与GABA受体分布基本一致, 位于抑制性神经元的突触后膜上 GABA作用：GABAA受体与Cl-通道偶联，结合后, Cl-通道开放频率增加, Cl-内流增多, 使神经细胞超极化, 产生抑制性效应。 苯二氮卓作用：受体与结合后, 通过促进GABA与GABAA受体结合而使 Cl-通道开放的频率增加, 使更多的 Cl-内流, 从而产生多种中枢性抑制作用。 BZ抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强；抑制GABA非依赖性Ca2+内流；抑制钙依赖性神经递质释放和河豚毒素敏感性Na+通道。

[不良反应] 口服毒性小, 安全范围大, 连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等。 大剂量偶致共济失调、震颤、皮疹、白细胞减少等。 静注过量可致昏迷和呼吸抑制。 耐受性、习惯性和成瘾性 大剂量应用时可产生。比巴比妥类发生率低。 过量急性中毒可引起昏迷、呼吸抑制，可用BZ受体阻断药氟马西尼（flumazenil)治疗。

第二节 巴比妥类 药物及分类 显效 维持 长效：苯巴比妥 0.5-1 6-8 中效：异戊巴比妥 13-30 3-6 第二节 巴比妥类 药物及分类 显效 维持 长效：苯巴比妥 0.5-1 6-8 中效：异戊巴比妥 13-30 3-6 短效：司可巴比妥 10-15 2－3 超短效：硫喷妥 即刻 15

口服或肌肉注射都易吸收, 吸收后迅速分布, 进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。 再分布 [药动学] 与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率。 硫喷妥80%, 巴比妥5%。 1 吸收、分布 2 蛋白结合 3 消除 高脂溶性：主要肝代谢, 维持时间短; 脂溶性低：大部分以原型经肾排。排泄慢, 作用维持时间较长。 尿液碱化使肾小管再吸收减少, 促进药物的排泄, 是解救巴比妥类药物中毒的重要措施之一。

[作用原理] ◆ 激动GABA受体, 增强Cl-内流。 ◆ 抑制谷氨酸介导的除极化 苯二氮卓类的不同： 不需要γ亚单位 延长Cl-通道开放时间 大剂量抑制Na+、K+通道，抑制神经元高频放电

[作用与用途] 镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 麻醉及麻醉前给药 预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸 缩短入睡时间, 减少觉醒次数，延长慢波睡眠时间, 相对缩短快波睡眠。 大剂量时有抗惊厥作用, 用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢 兴奋药中毒引起的惊厥。 苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 [作用与用途] 镇静催眠 抗惊厥、抗癫痫 麻醉及麻醉前给药 预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸 硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用; 苯巴比妥或戊巴比妥可作为麻醉前给药, 以消除患者手术前的精神紧张。

后遗作用 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。 巴比妥类 [不良反应] 后遗作用 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。 耐受性 依赖性 精神依赖性: 躯体依赖性: 长期应用停药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。

[药物相互作用] 肝药酶诱导剂 加速自身代谢产生耐受； 加快其它药物的代谢使药效降低, 如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。

[急性中毒及解救] 一次吞服大量或静脉注射过量过快, 都可致急性中毒 表现 昏迷, 呼吸抑制,血压下降, 心动过速, 皮肤发绀, 体温降低, 瞳孔散大。 抢救措施 对症以维持呼吸和循环功能。洗胃、导泄,碱化尿液

第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛 chloral hydrate 第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛 chloral hydrate 催眠作用快速可靠, 可引起接近正常的生理睡眠, 不缩短快波睡眠时相, 无后遗作用。 用途 (1)催眠: 顽固性失眠及其它催眠药无效的 (2)抗惊厥:破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。

佐匹克隆 zopiclone 与BZ相比 高效、低毒、成瘾性小 激动BZ受体，增强 GABA抑制作用， 缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，对记忆功能几乎无影响；催眠时能延长SWS时相，对FWS时相无明显作用。 抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。 扎来普隆 zalepone