药　理　教　学　课　件 一　甲状腺激素及抗甲状腺药 二　胰岛素及口服降血糖药 讲授人：吴宜艳 职　称：教　授

第三十六章 甲状腺激素 及抗甲状腺药 一.甲状腺激素 甲状腺激素的生物学作用 甲状腺激素的应用 不良反应 二. 抗甲状腺药

一. 甲状腺激素 人的甲状腺重20～30g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈“H”形。 甲状腺分泌的有生物活性的激素有 甲状腺素（thyroxin 又名四碘甲腺原氨酸，T4） 三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine T3）。 它们是一组含碘的酪氨酸，它们以碘和酪氨酸为原料在甲状腺腺细胞内合成。甲状腺腺细胞 有很强的摄取碘的能力。人体每天从饮食摄取100～200g碘，其中1/3碘进入甲状腺。临床上将甲状腺摄取碘的能力作为常规检查甲状腺功能的方法之一。

甲状腺激素的合成、分泌与调节 1、甲状腺摄取碘 碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取。 1、甲状腺摄取碘　碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取。 2、碘氧化和酪氨酸碘化　碘化物在过氧化酶的作用下，氧化成活性碘与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。 3、碘化酪氨酸缩合　在过氧化酶作用下一个分子MIT和一个分子DIT缩合成T3，两个分子DIT缩合成T4。 4、分解与释放　在蛋白水解酶作用下带有T3 、T4的甲状腺球蛋白分解出T3 、T4进入血液。 5 、 甲状腺机能受促甲状腺激素（TSH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）以及T3 、T4浓度的调节。

神经系统和心血管效应 呆小病时中枢神经系统发育障碍。甲亢时出现神经过敏急躁。 甲状腺激素的生物学作用 神经系统和心血管效应　呆小病时中枢神经系统发育障碍。甲亢时出现神经过敏急躁。 促进生长发育 对代谢的影响 其它方面 甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。 1.产热效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺素使基础代谢率增高，甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。 2.对三大营养物质代谢的作用 正常情况下促进蛋白质的合成，糖吸收及外周组织对糖的利用；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。

甲状腺激素的应用 主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗 1.呆小病 如果能在出生后不久即确诊病作连 续治疗，发育可望恢复正常。 1.呆小病 如果能在出生后不久即确诊病作连 续治疗，发育可望恢复正常。 2. 粘液性水肿。 3. 单纯性甲状腺肿。

不良反应 轻者：体温及基础代谢率高于正常，神经兴奋性增高。 重者：呕吐腹泻发热脉博加快且不规则，甚至出现心绞痛，心衰，肌肉振颤。一旦发现应停药。

二. 抗甲状腺药 可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。目前常用的有： 硫脲类 碘及碘化物 放射性碘 -受体阻断药

本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值，血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。 1.硫脲类 硫氧嘧啶类：甲基硫氧嘧啶　丙基硫氧嘧啶 咪唑类：甲巯咪唑　卡比马唑 1.白细胞减少症特别是粒细胞缺乏症最为严重.2.过敏反应.3.其它：头疼、眩晕、淋巴结肿大、厌食、呕吐黄疸，其中以中毒性肝炎最为严重.4.用药前避免服碘剂因为碘剂可使腺胞内甲状腺球蛋白增加延缓疗效.5.甲状腺癌患者忌用. 【药理作用及原理】 【体内过程】 【应用】 【不良反应及注意】 1.抑制甲状腺细胞内的过氧化酶，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，因而酪氨酸不能碘化。同时MIT和DIT缩合过程受阻，以到不能合成T3　T4。 2.硫脲类不能影响碘的摄取和已合成的甲状腺素，只有相对耗竭后才能产生作用. 3.硫脲类治疗后期，因血中T3　T4浓度下降，反馈性增加TSH的分泌，引起腺体组织和血管增生，腺体增生肿大. 4.丙硫氧嘧啶抑制T4在周围组织脱碘生成T3. 5.硫脲类有免疫抑制作用. 1.甲状腺功能亢进的内科治疗，用于轻中度甲亢和手术后复发又不能用放射性碘治疗者，也可作为放射性碘治疗的辅助治疗。 2.甲状腺手术前准备，术前先用硫脲类使甲状腺功能恢复正常，但是用药后TSH分泌增加，因此术前两周应加服碘剂。 3.甲状腺危象的治疗。 本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值，血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。

2.碘(iodine)和碘化物(iodide) 常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。 2.碘(iodine)和碘化物(iodide) 【药理作用及应用】 【不良反应】 1、小剂量的碘制剂用于防治地方性甲状腺肿， 碘是合成甲状腺素的原料缺乏就可造成不足，使 腺体增生肿大。地方性甲状腺肿流行地区食盐中 加入1-10万分之一碘化钾或碘化钠即可防治。 2、大剂量碘剂有抗甲状腺作用，它可以抑制甲 状腺激素的释放，也可以抑制甲状腺激素的合成。 在治疗甲亢中碘的抗甲状腺作用快而强但不持久， 若继续给药碘的摄取被抑制，失去抑制激素合成 的效应，所以大剂量碘仅限于（1）甲状腺机能术准备（2）甲状腺危象 　1、急性反应　过敏反应 2、慢性碘中毒 　3、诱发甲状腺功能紊乱

2mm辐射只限于甲状腺内其效果和手术相当。 3.放射性碘 131I 【药理作用】 　131I被甲状腺摄取参与甲状腺激素的合成并储存在滤胞的胶质中 射线（99%）射程平均是0.5mm，最大不超过 2mm辐射只限于甲状腺内其效果和手术相当。 131I γ射线（1%） 在体外测得，故作甲状腺摄碘 功能的测定。

【临床用途】 【不良反应】 用于手术复发或不易手术者及硫脲类无效或过敏者，常用量5-10微居里。 1、甲状腺功能亢进的治疗 　　【临床用途】 　1、甲状腺功能亢进的治疗 　　用于手术复发或不易手术者及硫脲类无效或过敏者，常用量5-10微居里。 　2、甲状腺机能诊断 　　用示踪剂量的碘化钠2微居里可诊断病人甲状腺的功能状态，甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移，反之摄碘率低时间后延。 　　【不良反应】 　1、甲状腺功能减退。 　2、131I对甲状腺或有致癌作用。

4. 受体阻断药 常用普萘洛尔 阿替洛尔 美多洛尔 　　甲亢病人交感神经过度兴奋可产生多种症状，而交感神经兴奋可增加甲状腺素的分泌， 受体阻断药可改善甲亢症状。 　常用普萘洛尔　阿替洛尔　美多洛尔

总结 1 掌握抗甲状腺药物的作用 临床用途 2 了解甲状腺素 临床用途 总结 1 掌握抗甲状腺药物的作用 临床用途 2 了解甲状腺素 临床用途

思考题 长期应用硫脲类 治疗甲亢时应注意什么问题？

第三十七章 胰岛素及口服降血糖药 一. 胰岛素 胰岛素的生物学作用 胰岛素的应用 制剂选择 不良反应 二.口服降血糖药

一. 胰岛素 Insulin 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%～2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。 胰岛素是一种小分子量蛋白质，由51个氨基酸残基组成，有A、B两个肽链。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。 糖尿病是由胰岛素绝对或相对不足，或拮抗胰岛素的 高血糖素过多而引起的一种代谢紊乱疾病。（三多一少）

胰岛素的生物学作用 胰岛素在生物学上的作用主要有： 1. 糖代谢 2. 脂肪代谢 3. 蛋白质代谢 4.钾转运

1 糖代谢 胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如ATP，作为能量来源。由于胰岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。 胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（180mg/100ml）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。

2 脂肪代谢 3、蛋白质代谢 胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。 2 脂肪代谢 胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。 　　　　　　　3、蛋白质代谢 　　胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。 　　　　　　　　　4、K＋转运 　　胰岛素能促进钾离子进入细胞内，使细胞外钾浓度下降，　　　　　　细胞内钾浓度增高，降低血钾。

胰岛素的应用 1. 糖尿病 胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主要用于：①胰岛素依赖型（I型）糖尿病人；②重度非胰岛素依赖型（II型）糖尿病人;③ 轻、中度糖尿病人并发热、感染、甲状腺功能亢进、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况;④ 发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时。 2. 细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为GIK）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心率失常。 3.治疗某些精神分裂症　用大剂量胰岛素使精神病人产生短暂的低血糖昏迷

常用制剂的选择 1. 速效胰岛素：正规胰岛素 用于急需胰岛素治疗的患者（酮血症 昏迷）。 1. 速效胰岛素：正规胰岛素　用于急需胰岛素治疗的患者（酮血症　昏迷）。 2. 中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素　珠蛋白锌胰岛素　用于血糖浓度波动较大不易控制的患者。 3. 长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素　用于中型糖尿病口服降血糖药失效时。 4　单组分胰岛素（高纯度）：用过普通胰岛素患者改用MCI后体内胰岛素抗体可减少，胰岛素需要量降低。

给药途径 1.皮下注射 胰岛素笔 、胰岛素泵 2.静脉注射 急性并发症 3.口服 片剂、二期临床 4.口腔吸入 干粉状胰岛素 1.皮下注射 胰岛素笔 、胰岛素泵 2.静脉注射 急性并发症 3.口服 片剂、二期临床 4.口腔吸入 干粉状胰岛素 5.肌肉途径、直肠途径

不良反应 1. 血糖过低 2. 过敏反应 3. 胰岛素耐受性 急性耐受性 受体前异常 受体变化 受体后失常 慢性耐受性

二. 口服降血糖药 1 磺酰脲类 磺酰脲类甲苯磺丁脲（甲糖宁、D-860）氯磺苯脲 格列苯脲（优降糖）格列吡嗪 格列齐特 双胍类 甲福明　苯乙福明 　　　　　　　　　（降糖灵） α葡萄糖苷酶抑制剂　阿卡波糖 胰岛素增敏药　罗格列酮　环格列酮 其它　瑞格列奈 对正常人和糖尿病患者都有降 糖作用。胰岛细胞含磺酰脲受体及钾通道、钙通道，当药物和受体结合后，可阻滞IK（ATP）而阻止钾外流，降低细胞膜电位，致使细胞膜去极化，增强钙通道开放，胞外钙内流，游离钙增加，触发胞吐作用及胰岛素释放。 1 磺酰脲类 【药理机制】 【药理作用】 【不良反应】 【临床应用】 【药物间的相互作用】 1、直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素。 2、抑制胰岛α细胞减少胰血糖素的产生。 3、此类药物只对胰腺功能尚未完全丧失的糖尿病患者有效。4、氯磺丙脲及格列苯脲抗利尿作用。 5、对凝血功能的影响　格列齐特能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。 1、胃肠道反应。 2、低血糖症。 3、中枢神经系统反应。 4、血液系统反应。 5、过敏反应。 6、胆汁郁积性黄疸及肝损害。 1、糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。 2、治疗尿崩症 1、磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。 2、磺胺类　保泰松、双香豆素、在肝内与本类药物经同一酶代谢合用时可竞争代谢酶而相互增强作用。

用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人（因为它能降低甘油三脂 胆固醇）。单饮食控制无效，胰岛素每天需要量在少于20单位。 2 双胍类 甲福明（二甲双胍 metformin） 苯乙福明（苯乙双胍 phenformine） 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】 糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是；一、促进组织对葡萄糖的摄取； 二、增加肌肉组织中糖的无氧分解；三、减少葡萄糖在肠道的吸收；四、减少肝葡萄糖的生成；五、改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；六、拮抗胰高血糖素等的作用。 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人（因为它能降低甘油三脂　胆固醇）。单饮食控制无效，胰岛素每天需要量在少于20单位。 1、严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。 2、常见的胃肠道症状。 3、大剂量引起吸收不良，导致VB12和叶酸缺乏。

3、α葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖 acarbose 机制： 　　在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解糖类的糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收，血糖峰值降低。

4、胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitajone 环格列酮 ciglitazone 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】 治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病 罗格列酮 rosiglitajone 环格列酮 ciglitazone 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】 1、改善胰岛素抵抗，降低血糖。 2、改善脂肪代谢紊乱：降低2型糖尿病甘油三脂，增加总胆固醇和HDL－C水平。 3、抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动粥。 4、改善胰岛β细胞功能：增加胰腺胰岛面积、密度、胰岛中胰岛素含量，阻止胰岛β细胞的衰退。 不良反应少 嗜睡、肌肉和骨胳疼、头疼、消化道症状。因曲格列酮对少数人有明显的肝毒性（肝功能衰竭甚至死亡），慎用。　　

5、其它类：促胰岛素分泌药 瑞格列奈 repaglinide 优点：可以模仿胰岛素的生理性分泌，与胰岛素受体结合K＋通道关闭开放电压依赖的Ca 2+通道，使细胞外Ca 2+离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。 适用2型糖尿病　糖尿病肾病者

总结 1 掌握胰岛素 磺酰脲类降 糖机制 临床用途及注意事项 2 熟悉糖尿病的临床表现及治疗原则 总结 1 掌握胰岛素 磺酰脲类降 糖机制 临床用途及注意事项 2 熟悉糖尿病的临床表现及治疗原则

思考题 1 糖尿病的治疗原则是什么？ 2 磺酰脲类的作用机制？ 思考题 1 糖尿病的治疗原则是什么？ 2 磺酰脲类的作用机制？