血脂异常的调脂治疗 举例分析及其 合理用药 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 顼志敏 Xu Zhimin

例1 患者男，61岁，阵发性胸痛1年，持续1小时 平时在上坡及快走时诱发，休息3-5分钟后好转，ECG正常，平板运动试验阳性（＋）。1小时前，患者胸痛持续1小时不缓解，吸烟史30年。冠心病家族史。无出血倾向史。 入院查体：血压138/90 mmHg，HR 88 bpm 心、肺（-） ECG示：V1-V4 ST段弓背向上抬高

急查血（距胸痛2小时）： TC 4.8 mmol/L (186mg/dL), TG 2.6 mmol/L (230mg/dL), HDL-C 1.0mmol/L (39mg/dL), LDL-C 2.9mmol/L (112mg/dL), ALT、CK-MB、TnI、Cr均正常

诊断： 冠心病 急性心肌梗死（前壁） 血脂异常（混合型） 极高危患者（ACS,吸烟， 男，61岁）

治疗： （1）再灌注： LAD堵塞 PCI, 支架1 （2）阿司匹林300 mg Qd， 氯吡格雷 300 mg St, 次日后75 mg Qd， 卡托普利 12.5 mg Bid, 倍他洛克 25 mg Bid, 阿托伐他汀 20 mg Qn， 消心痛 15 mg Tid

1周时 无不适感觉, 血压110/70 mmHg，HR 60 bpm ECG:V1-V4 QR，T倒置 血 LDL-C 70 mg/dL(1.8mmol/L)， TG140 mg/dL (1.58mmol/L) 出院

6周时 无不适感觉, 血压120/70 mmHg，HR 64 bpm, ECG:V1-V4 QR，T倒置变浅 血 LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L), TG150 mg/dL (1.7mmol/L), HDL-C45 mg/dL(1.16mmol/L)。 继前治疗，定期复查

6月时 有时心悸, 血压120/70 mmHg，HR 74 bpm ECG:V1-V4 QR，T倒置变浅， Holter无心律失常，平板运动（-） 血LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L) 继前治疗，其中倍他乐克50 mg Bid,定期复查,长期坚持上述ABCDE二级预防方案

例1分析： （1）因该患者为老年男性、AMI（前壁），血脂异常（混合型），极高危患者，故调脂目标:血LDL-C应<70mg/dL(1.8mmol/L) （2）尽早开始用药，不要等血脂结果，AMI在发病24hr内或待4周后血脂结果可信 （3）他汀类是“ABCDE” 二级预防的要药，入院时即启动。越高危病人越应强化治疗

例1分析： （4）他汀类调脂，首先LDL-C达标，其次使非HDL-C(TG,HDL-C)全面达标。阿托伐他汀既降LDL-C、又降TG, 20mg Qn可使LDL-C降50%左右 （5）他汀类调脂可使心脑血管病事件减少 1/3。其机理：降脂和降脂外作用（抗炎、抗栓、稳定粥样硬化斑块） （6）他汀类不良反应：肝酶增高及肌病，每3-6月复查GPT,CK,血脂

例1分析： （7）调脂幅度较大的他汀类： 阿托伐他汀 10-20mg Qn 辛伐他汀 20-40mg Qn （8）他汀类+胆固醇吸收抑制剂（依则麦布）调脂幅度较大

冠心病与血脂关系 LDL-C vs. CHD: 1% vs. 1% HDL-C vs. CHD: 1% vs. -2% TG伴随LDL-C/HDL-C异常 : 强RF

(B-receptor blocker) Blood pressure control (Cholesterol lowering) CHD的ABCDE疗法 B-受体阻滞剂/抗高血压 (B-receptor blocker) Blood pressure control Aspirin Anti-angina ACEI 调脂疗法 (Cholesterol lowering) 饮食 Diet、Diabetes control 锻炼 教育 Exercise & Education

危险分层 对号入座 危险导向性强化调脂： 使LDL-C(TC) HDL-C TG

ATP III补充报告心血管危险分层 极高危 (Very high risk) 存在确立的心血管病，加以 (1)多种重要危险因子，尤其糖尿病 (2)严重/控制不良的危险因子，尤其继续吸烟 (3)代谢综合征的多种危险因子 (尤其TG  200mg/dL+非HDL-C130mg/ dL且HDL-C <40mg/dL) (4) 急性冠脉综合征 高度危险 (High risk) 冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据 冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病 [PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%

中度高危 (Moderately high risk) 2+ 危险因子 (10年危险 10-20%) 中度危险 (Moderate risk) (10 年危险 <10%) 低度危险 (Low risk) 0-1危险因子 Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239

中国高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(2006) 危险等级 TLC开始 (mg) 药物治疗开始(mg) 治疗目标值 低危:（10年危险性<5%） TC>240 LDL-C>160 TC>280 LDL-C>190 TC<240 LDL-C<160 中危:（10年危险性5%-10%） TC>200 LDL-C>130 TC > 240 LDL-C > 160 TC<200 LDL-C<130 高危:CHD或CHD等危症,或10年危险性10-15% TC > 160 LDL-C > 100 TC<160 LDL-C<100 极高危 TC>160 LDL-C>100 TC >160 LDL-C >100 TC<160(120) LDL-C<100(70) *

极高危病人＝心血管疾病 + 1)多个主要危险因素（特别是含糖尿病） 2)严重及未得到很好控制的危险因素（特别是继续吸烟） 3)代谢综合症的多重危险因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C<40mg/dL) 4)急性冠脉综合征病人

当前调脂主则 针对高危人群 首选他汀类药物 LDL-C低比高好

例2 患者 女性 58岁 多饮多尿半年 体检：BP 140/87mmHg、HR 70次/分，腰围 84cm ， BMI 25.3kg/m2 患者 女性 58岁 多饮多尿半年 体检：BP 140/87mmHg、HR 70次/分，腰围 84cm ， BMI 25.3kg/m2 空腹血糖8.3mmol/L，餐后2小时血糖 13.2mmol/L，HbA1c 8.0% 血脂：血LDL-C 130 mg/dL(3.4mmol/L), TG190 mg/dL (2.15mmol/L),HDL-C40 mg/dL(1.03mmol/L)

例2诊断： 糖尿病2型(冠心病等危征) 代谢综合征 高危患者

例2处方： 阿司匹林100 mg Qd， 辛伐他汀 20 mg Qn， 替米沙坦 80 mg Qd， 阿卡波糖 50 mg Tid， 配合改善生活方式

4周后 血压126/80 mmHg ，HR 72次/分， 腰围82cm，BMI 23.3kg/m2，空腹血糖5.8mmol/L，餐后2小时血糖 7.2mmol/L 血脂：血LDL-C 95mg/dL(2.46mmol/L), TG140 mg/dL (1. 58mmol/L), HDL-C50 mg/dL (1.29mmol/L)。

例2分析： （1）因该患者为高危病人，故用他汀类调脂，首先使LDL-C达标（<2.6 mmol/L），其次使TG （<1.7 mmol/L）和HDL-C （>1.29 mmol/L）全面达标。 （2）口服降糖药，并改善生活方式，使血糖达标(<6.1 mmol/L)。 （3）替米沙坦 80 mg Qd，既使血压达标，又改善胰岛素敏感性等。

例2分析： （4）糖尿病患者，降压、降脂比降糖更重要。 （5）合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。 （6）调脂治疗达标的同时，还应使血压、血糖、体重、血凝状态等指标也达到理想水平。

是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子 在 UKPDS 中: LDL-C HDL-C  0.1 mmol/L -15 冠心病危险增加的百分比(%) LDL-C  1 mmol/L 57 HDL-C  0.1 mmol/L -15 收缩压  10 mmHg 15 HbA1c 水平 1% 11 吸烟也是冠心病的主要危险因素 这些数据支持在糖尿病患者中通过降低LDL-C来减少CHD危险; 血糖控制对降低微血管并发症也是重要的 Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.

在UKPDS 中 强化血糖控制显著降低微血管病变 (n=2729) (n=1138) 大血管病变 心梗 17.4 14.7 16 0.052 中风 5.0 5.6 -11 NS 周围血管疾病 1.6 1.1 35 NS 糖尿病相关死亡 11.5 10.4 10 NS 所有原因死亡 18.9 17.9 6 NS 微血管病变 11.4 8.6 25 0.0099 全部病变** 46.0 40.9 12 0.029

糖尿病患者调脂治疗结论 糖尿病患者有大量冠心病事件, 多人首次心梗后死亡 LDL-C 在UKPDS中被证实，同时被所有的主要治疗指南确认为降低糖尿病患者冠心病危险的主要治疗目标 在UKPDS中, 强化血糖控制虽然可以显著降低微血管事件(如视网膜病变)，但是却不能显著减少大血管事件(如心梗和中风)的发生 由于有效的血糖控制仅轻度改善 LDL-C 或 HDL-C，这种改善通常不能达到临床指南建议的水平要求 糖尿病患者需要调脂治疗 Adapted from American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S33-S49; Miettinen H et al Diabetes Care 1998;21:69-75; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285: 2486-2497; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group Lancet 1998;352:837-853; American Diabetes Association Diabetes Care 2002;25(suppl 1):S74-S77; Wood D et al Atherosclerosis 1998;140:194-270.

例3 患者 男性 76岁 高血压30年， 最高BP 190/116 mmHg, 吸烟40年、已戒烟10年, 正服“复降片” 2片 Bid 患者 男性 76岁 高血压30年， 最高BP 190/116 mmHg, 吸烟40年、已戒烟10年, 正服“复降片” 2片 Bid 体检：BP 160/60mmHg、HR 80次/分，BMI 20.5kg/m2，空腹血糖5.3mmol/L 血脂：血LDL-C 160 mg/dL(4.1mmol/L) TG260 mg/dL (2.0mmol/L) HDL-C45 mg/dL (1.16mmol/L)

例3诊断： 高血压 3级 中危患者 血脂异常 混合型 中危患者

例3处方： 阿司匹林100 mg Qd， 血脂康 0.6 Bid， 氨氯地平 5 mg Qd

6周后 血压150/60 mmHg ，HR 76次/分， 血脂：血LDL-C 120mg/dL(3.1mmol/L) TG150 mg/dL (1. 7mmol/L) HDL-C 50 mg/dL(1.29mmol/L)

例3分析： （1）因该患者为中危高龄病人，故用既有证据、又较安全的血脂康调脂，使LDL-C达标（<3.1 mmol/L），其次使TG 和HDL-C 均达标。 （2）并使血压接近达标(150/60 mmHg )。

例3分析： （3）合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。 （4）中低危患者，调脂治疗达标较宽松，尤其高龄病人还应注意长期用药的安全性。

例3分析： （5）长期用药的安全性较好的他汀： 氟伐他汀 40 mg Qn 血脂康 0.6 Bid(Qn) 普伐他汀 20-40 mg Qn

ASCOT研究的重要性： 证实阿伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中 40% 脑卒中 16% 冠心病 阿伐他汀10mg 降脂治疗 27% 脑卒中 36% 冠心病

综合调脂净效应 （1）有效性 疾病危险 （2）安全性 药物不良反应风险

药物不良反应 他汀重要不良反应： 肝酶升高(0.5-2%) 肌病(肌痛,CK, <2/万) 横纹肌溶解,肾衰致死(<2/百万) 不良反应分类： 1类：剂量过大引起 2类：机体过敏所致 其他（3类？） ：药物之间相互作用

PRIMO: 小结 对有肌肉症状的高危患者选择合适的他汀 大剂量他汀类药物治疗出现肌肉症状有多个危险因素： 使用另一种降脂药物时出现肌肉疼痛的病史 高CK史或常规体力活动强度增加 使用或不使用降脂药物时出现肌肉症状的家族史 不能解释的肌肉痉挛 甲状腺功能减低(未治疗) 合用药物的数量增加或相同代谢途径的合并用药 对这些因素的评价有助于检出高危病人 对有肌肉症状的高危患者选择合适的他汀 References 1. NCEP Expert Panel. JAMA 2001;285:2486–97

他汀药物不良反应 >50%药物通过细胞色素(CY) P450 3A4代谢 25%药物通过CY P450 2D6代谢 18%药物通过CY P450 2C9代谢 药物之间在同一代谢酶水平的竞争，可以导致其血浆药物浓度升高，不良反应的危险性增加

他汀类药物及其他药物的代谢途径 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 对乙酰氨基酚 氟伐他汀 安定 阿米替林 氯胺 阿托伐他汀 咖啡因 二氯芬酸 布洛芬 可待因 乙醇 西立伐他汀 氯氮平 N-去甲安定 苯巴比妥 丙咪嗪 氟烷 红霉素 非那西丁 华法令 奥美拉唑 美托洛尔 非洛地平 苯妥英 去甲替林 利多卡因 奋乃静 洛伐他汀 鹰爪豆碱 辛伐他汀 普萘洛尔 奎尼丁 硫利达嗪 维拉帕米 华法令 环孢素 硝苯吡啶 Emst ,M.et al.Pharmacotherapy 1998;18:463-48 Hoffman,HS.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994)

ACC/AHA/NHLBI 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人） 瘦弱体型 多系统疾病（如糖尿病引起的慢性肾功能衰竭） 围手术期（即外科手术前后） 酗酒 同时使用对他汀类药物影响的药物，包括吉非贝齐、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、胺碘酮和维拉帕米。 开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应当及时就医作进一步检查。

调脂趋向： 危险导向性：高危—强化 他汀首选 降LDL-C的幅度30-40% 低比高好 lower, better

调脂趋向 他汀强化降LDL-C： 探索新药 剂量加大 联合用药 提高LDL-C达标率 综合调脂 —— 降LDL-C —— 升HDL-C

调脂总则 危险分层 科学评估 合理用药 综合调整 长期坚持 安全有效 目标防治 长治久安

合理用药体会 （1）落实指南，把握方向，针对性强，具体的病人具体分析，全面评估血脂变化、合并疾病及其危险因素、用药情况等，科学决策、制定出合理的用药方案，并长期坚持之。 （2） 治疗程度与病情轻重相匹配，高危强化调脂，尽快达标，摸索、维持方案。

合理用药体会 （3）提高达标率，防治结合，配合改善生活方式。 （4）不但血脂、血压及血糖达标，而且有效保护靶器官结构和功能。

合理用药体会 （5）合理配伍，取长补短，正作用协同相加，副作用相互抵消。 （6）治疗高血脂，同时全面控制心血管病的多重危险因素。

合理用药体会 （7）牢记4个目标： a 血脂水平达标; b 保护心脑肾等靶器官； c 最高目标为防治心脑血管病； d 减少不良反应，提高生活质量！

调脂问题 高危—低危之间 危险动态变化? 用药个体化？ LDL-C肯定有底线？

调脂问题 主要—次要目标之间 综合调脂？ 效益/风险与效益/ 价格？

调脂问题 试验—指南—实践 合理用药： 品种, 剂量 , 时间 配伍, 顺从性, 价格

谢谢