抗菌药物的 临床应用 烟台市传染病医院.

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抗菌药物的 临床应用 烟台市传染病医院

概念 抗菌药物 ——具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素及化学合成药物。 抗生素 ——来源于微生物,并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的药物。

宿主(患者) 药物 病原体 基础状态 (年龄、营养) 机体免疫力 合并症 引流通畅性 感染部位 有效性 安全性 费用 毒力 繁殖性 耐药性

抗菌药物分类及其特点 ß-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 多肽类抗生素 磷霉素类 喹诺酮类 抗真菌药 其它

国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1

ß-内酰胺类 结构上均含β-内酰胺环 青霉素类 头孢菌素类 头霉烯类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类 ß-内酰胺酶抑制剂合剂

-内酰胺环结构图(1)  N S COOH O R-CONH 青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本结构 (:-内酰胺环)

-内酰胺环结构图(2) S R1-CONH  N O R COOH 头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构 -内酰胺酶作用点 (:-内酰胺环)

(一)青 霉 素 类 天然青霉素(如青霉素G) 耐酶青霉素(如甲氧青霉素) 广谱青霉素(如氨苄青霉素)

(一)青 霉 素 类 1、天然青霉素(青霉素G,青霉素V) (1)青霉素水溶液不稳定,30℃,放置24h效价下降56%; (2)酸性环境降低效价,宜用盐水稀释; (3)抗菌谱包括:G+菌,G-球菌,嗜血杆菌,部分厌氧菌; (4)葡萄球菌、肺炎球菌耐药日益增多; (5)达峰时间0.5h,半衰期1/2h,需多次给药(q6h)

(一)青 霉 素 类 2、耐酶青霉素:针对产青霉素酶葡萄球菌; 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(MRSA)对本品耐药。 甲氧西林(Methicillin) 苯唑西林(Oxacillin) 氯唑西林(Cloxacillin) 双氯西林(Dicloxacillin)

(一)青 霉 素 类 3、广谱青霉素:抗G-杆菌活力强。 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 替卡西林(羧噻吩青霉素) 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 阿朴西林

3、广谱青霉素类 特点:耐酸,不耐酶,广谱、对铜绿假单胞菌无效 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 特点:不耐酸,不耐酶,广谱、对铜绿假单胞菌有效 主要包括氨基青霉素类,如氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林。能透过G-杆菌细胞壁进入细胞膜,破坏粘肽合成,对G-杆菌有杀灭作用。但对铜绿假单胞菌无效。 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 特点:不耐酸,不耐酶,广谱、对铜绿假单胞菌有效 包括羧基青霉素类(羧苄西林、替卡西林等)及脲基青霉素类(哌拉西林、美洛西林等),磺基青霉素 。

(二)头孢菌素类 (1)第一代头孢菌素(1962-1970) 第一代头孢菌素对G+球菌作用强,炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感,对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。 头孢唑啉(Cefazolin) 头孢拉定(Cefradine) 头孢硫咪(Cefathiamidine)

(二)头孢菌素类 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强,主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌 对G+球菌略逊于第一代 (2)第二代头孢菌素 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强,主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌 对G+球菌略逊于第一代 对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。

(二)头孢菌素类 头孢呋辛 头孢孟多 头孢替安(cefotian):抗菌谱广,对厌氧菌(除脆弱类杆菌)也有较高活力。 头孢克洛:口服制剂,可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌,常用于呼吸道感染。

(二)头孢菌素类 (3)第三代头孢菌素 第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定 抗G-菌作用更强 对沙雷杆菌、铜绿假单胞菌也有效,常用于重症感染、院内感染和颅内感染。

(二)头孢菌素类 头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime)抗菌谱广,对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强,但对铜绿假单胞菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。 头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点。 头孢哌酮对铜绿假单胞菌活力强,主要经肝胆排泄。 头孢他啶为第三代中抗铜绿假单胞菌作用最强者,对其他G-杆菌亦有高效。 口服第三代有头孢克肟(cefixime)和头孢布烯(ceftibuten)等,抗菌谱广,生物利用度很好,半衰期长。

(二)头孢菌素类 (4)第四代头孢菌素特点 抗菌谱更广,对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强,与一代头孢菌素类似。 对 ß-内酰胺酶稳定,但对超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs)不稳定。 半衰期略长,约2小时,可用药Bid。

(二)头孢菌素类 (4)第四代头孢菌素 头孢匹罗(cefpirome)对包括铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶。 头孢吡肟(cefepime)则对G+球菌作用明显增强,除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。

小结 头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定; 对肾的毒性一代比一代低; 前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代,而对G-菌的抗菌力则一代比一代强;第四代对G+、 G-的抗菌力都很强。 第三代和第四代都能透入脑脊液。

(三)头霉烯类 化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿,且以头孢命名。 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强,对酶稳定。 头孢美唑(cefmetazole)对一般G+及G-菌作用强,尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感,对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦(cefotetan)对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力。 拉氧头孢(moxalactam)的作用与第三代头孢菌素相似,对脆弱类杆菌比头孢西丁强2~8倍。

(四)碳青霉烯类 亚胺培南——伊米配能+西司他丁 亚胺培南(imipenem)抗菌谱极广,对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力;对酶高度稳定,在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成 。 帕尼培南+倍他米隆 帕尼培南与亚胺培南类似,抗菌谱大致相同,要加入肾脱氢肽酶抑制剂。 美洛培南 美洛培南(meropenem)对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱,对各种G-杆菌则强2~32倍,对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。

小结 碳青霉烯类对MRSA、粪肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染无效,对支原体、衣原体等非典型感染亦无效。  亚胺培南由于易被肾脏二肽酶灭活,需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁共同组成复方制剂(泰能)。帕尼培南对脱氢肽酶稳定,但加入了肾保护剂倍他米隆(克倍宁)。美洛培南对肾脱氢酶稳定故不需加入脱氢肽酶抑制药(美平)。 三种碳青霉烯类抗生素抗需氧革兰阴性菌活性,美洛培南优于亚胺培南、帕尼培南,抗革兰阳性菌则相反。  所有β-内酰胺类抗生素都可发生中枢不良反应,美国FDA批准美洛培南作为亚胺培南的替代用药,用于革兰阴性菌脑膜炎和腹腔感染等。

(五)单环ß-内酰胺类 氨曲南(aztreonam)对G-需氧菌(包括铜绿假单胞菌)作用强,类似头孢噻肟及头孢哌酮,但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。 卡芦莫南(carumonam)对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。 该类药物与青霉素交叉过敏最少。

(六)ß-内酰胺酶抑制剂 本身几乎无抗菌活性 与细菌所产生的ß-内酰胺酶不可逆结合,保护抗生素不受酶的破坏。 有:克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦

目前临床应用的各种 -内酰胺抗生素/酶抑制剂一览 阿莫西林/克拉维酸(安美汀) 替卡西林/克拉维酸(特美汀) 氨苄西林/舒巴坦(舒氨西林) 美洛西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦((2:1或1:1舒普深) 哌拉西林+他唑巴坦(16:1或8:1特治星)

氨基糖苷类抗生素 抗菌谱广,对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性。 某些品种对铜绿假单胞菌或结核分支杆菌有较强作用。 对厌氧菌天然耐药。 具有抗生素后效应(PAE)。 口服不吸收,须静脉或肌肉注射,但严禁静推。 共同的耳肾毒性。

氨基糖苷类 链霉素: 第一个抗结核药物; 庆大霉素: 卡那霉素:毒性大,已少用; 阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、依替米星 、小诺米星(micronomicin)等有较好的药代动力学特性,不易被细菌产生的钝化酶破坏,耳、肾毒性较低,对包括沙雷杆菌、铜绿假单胞菌在内的G-菌活力强。 大观霉素(spectinomycim):对淋球菌有高度活性。

大环内酯类 14元环:红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环:阿齐霉素 16元环:白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

大环内酯类抗生素 抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌,对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。 新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin)、 14元环的克拉霉素(clarithromycin)及罗红霉素(roxithromycin)等在细菌细胞内浓度高,抗菌作用明显增强,阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性 口服吸收好,半衰期长,不良反应少。

新大环内酯类在呼吸系院外感染 的特殊地位 口服易吸收,胃肠道不良反应少; 抗菌作用增强,对球菌作用强,对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效; 半衰期长,可qd用药; 对非结核分支杆菌有效。

其他应用领域 近年来,大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。 已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用,可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。 大环内酯类具有免疫调节作用,此类药物对DPB的特殊疗效,被认为是缘于其免疫调节作用。

林可霉素类 抗菌谱与大环内酯类相似,主要抗G+球、杆菌; 特点:对各种厌氧菌(除难辨梭菌)亦有良效; 肺炎支原体不敏感; 在骨组织中浓度高,适用于骨关节化脓性感染; 主要经胆汁、粪便排泄,可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。

多肽类抗生素 属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂,耳、肾毒性较突出,临床用于敏感菌的严重感染,一般不作首选药。

多肽类抗生素 万古霉素和去甲万古霉素: 对G+球、杆菌包括MRSA、MRSE和肠球菌有强大作用,对难辨梭菌也有极强的活力,用于治疗伪膜性肠炎。 替考拉宁(teicoplanin,壁霉素):抗菌谱同万古霉素,但不良反应率(6%~13%)比万古霉素(25%)低。 多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)作用强,由于毒性较大仅作局部应用。

磷霉素类 广谱,但作用弱,很少单独应用,与其他抗生素联合有协同作用; 体内分布广,部分通过血脑屏障; 毒性小,主要是胃肠反应。

喹诺酮的新分类方法 第一代 第二代 第三代 第四代 药物 萘定酸 吡哌酸 氧氟沙星 环丙沙星等 帕珠沙星 司帕沙星等 曲伐沙星 莫西沙星等 抗菌谱 G¯杆菌 为主 G+球菌 厌氧菌 应用范围 尿路感染 或肠道感染 各系统 感染

喹诺酮类 超广谱抗菌药: 革兰氏阴性杆菌为主; 支原体、衣原体、军团菌; 奴卡氏菌 结核菌 非结核分支杆菌

喹诺酮类 分布广泛; 口服及静脉均可应用; 因应用太多,耐药性已十分明显,有较明显的交叉耐药性; 毒性相对较大,血药浓度低,适用于轻中度感染。

应用喹诺酮药物应注意的问题 喹诺酮类药物虽有口服吸收好,临床应用方便,抗菌谱广,组织细胞穿透力强等许多优点,但也有以下不足: (1)神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高,严重时可出现癫痫样发作。 (2)因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育,孕妇及儿童不宜应用。 (3)虽然MIC比较理想,但一般血药浓度不很高。

新喹诺酮类药物的特点 在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强。 比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低,不能作为社区获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物,而新喹诺酮药物大多可首选作为社区获得性肺炎的经验治疗,其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。 一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强,对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。

抗真菌药 二性霉素B 抗菌谱广,效力强,几乎对所有真菌均有效;不良反应严重,肾毒性大;价格昂贵,但仍是深部真菌感染的首选药物之一。多用脂质体—两性霉素B。 吡咯类: 第一代:克霉唑:局部用 第二代:咪康唑,酮康唑、益康唑:局部用 第三代:氟康唑:念珠菌、隐球菌、球孢子菌有 效,曲菌、毛霉菌无效。 伊曲康唑:对一般真菌及曲菌有效。 5—氟胞嘧啶:对念珠菌、隐球菌属有效,但作用较弱,多为联合用药。

几个概念 根据PK和PD的相关性,可将抗菌药物分为3类 (三)时间依赖性且抗菌作用持续较 长的抗菌药物 (一)浓度依赖性抗菌药物 (二)时间依赖性抗菌药物 (三)时间依赖性且抗菌作用持续较 长的抗菌药物

(一)浓度依赖性抗菌药物 抗菌活性与浓度密切相关,浓度越高, 抗菌活性越强,具有较长的PAE者。 药物的杀菌作用取决于Cmax而与作用时间不密切。(参数Cmax/MIC或AUC/MIC)

①代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。 ②特点:对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度(Cmax )与作用时间关系不明显 ③用药方案:在日剂量不变情况下,可以通过提高 Cmax来提高疗效。

(二)时间依赖性抗生素 抗菌活性与细菌接触药物的时间密切相关,而与峰浓度关系则相对较小,要求药物维持一定的血药浓度,才能保证疗效。(T > MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度,是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。)

T> MIC = 血药浓度超过MIC值时间,以给药间隔时间的百分比表达 血清浓度大于 MIC时间(T>MIC) 大于 MIC : 杀菌率接近恒定,与药物浓度无关 达到MIC值后开始呈杀菌作用 低于 MIC : 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长 抗生素浓度 MIC 时间 T> MIC = 血药浓度超过MIC值时间,以给药间隔时间的百分比表达

①代表药:大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、 林可霉素类等。 ②特点:抗菌作用与细菌接触时间密切相关, 与Cmax关系较小。 ③用药方案:持续静脉给药或多次给药(维持稳定的超过MIC的血药浓度)

(三)时间依赖性且抗菌作用持续较 长的抗菌药物 具有时间依赖性药物的基本性质, 但t1/2或PAE较长者,要求延长药物 接触时间,但允许血药浓度波动(在 一定时间内低于MIC)。

代表药: 大环内酯类中的 阿奇霉素 碳青霉烯类 糖肽类等

抗生素后效应(PAE) 系指细菌接触抗生素后,当药物消除 或浓度降到MIC以下时,细菌在一段时间 内仍处持续受抑制状态。

影响PAE的因素 同一抗生素对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h,而对G—杆菌几乎无PAE或极短(<1h)。 不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同。如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类对G+球菌的PAE较强;如氨基糖苷类、氟喹诺酮类对G—杆菌的PAE比G+球菌较强;亚胺培南对G—杆菌的PAE亦明显;其余抗生素则弱 抗生素联用对PAE的影响不一,对不同菌属致病菌也有区别。公认的是β-内酰胺类与氨基苷类联用PAE可显著的延长。

序惯疗法 在抗菌疗法中,先用静脉给药, 在控制急性感染后可改用口服疗法 继续治疗。

降阶梯疗法 对于病原菌未明的急性感染性疾病,可 先使用广谱抗生素或联合用药以广范围地网 罗可能的致病菌。然后根据微生物检验结果 或临床效果,使用窄谱药物或转为单药治疗, 使治疗更具针对性,并防止细菌产生耐药性 并避免使用广谱抗生素易发生的二重感染。

☆根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药 ☆根据各种药物的吸收、分布、排泄等特点选择抗菌药 抗菌药物合理应用的方法 ☆根据抗菌药的抗菌谱、抗菌作用特点选药 ☆根据致病菌的敏感度选择抗菌药 ☆根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药 ☆根据各种药物的吸收、分布、排泄等特点选择抗菌药 ☆根据患者的肝肾功能选药 ☆尽量排除各种治疗障碍

3R:Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D:Drug Dose Duration

抗菌药物合理使用的意义 如何在恰当的时机, 针对合适的患者, 使用正确的抗菌药物, 即采取临床抗生素使用的 “3R原则”(Right Time、 Right Patients、 Right Antibiotic), 是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、 缩短病程和减少医疗费用的关键。

1、根据抗菌药的抗菌谱、抗菌作用特点选药 抗菌谱覆盖致病菌 抗菌活性强 不良反应轻 相互作用少 ①确保所选药物 ②经验治疗 选药原则:尽量选用广谱抗菌药物,特别是对于 严重感染,以防细菌耐药性的产生而使病程加重 或者耽误治疗。 ③ 致病菌确定 应选择窄谱抗菌药物进行针对性抗菌治疗。

2、根据致病菌的敏感度选择抗菌药 致病菌对抗菌药的敏感度不是固定不变的,一些易产生耐药的细菌如金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等近年对不少常用抗生素耐药性增高,因此借助正确的药敏试验结果,可以帮助临床医师正确选用抗菌药物,提高临床抗感染治疗成功率。

重度、深部感染:选择作用强、抗菌谱广、血药 组织浓度高的抗生素。 4、根据各种药物的吸收、分布、排泄等特点 选择抗菌药。 3、根据感染疾病的规律及其严重程度选择抗菌药 重度、深部感染:选择作用强、抗菌谱广、血药 组织浓度高的抗生素。 4、根据各种药物的吸收、分布、排泄等特点 选择抗菌药。 ⑴根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染:选用病原菌对其敏感、口服易吸 收的抗菌药 严重的感染:宜选用静脉给药,以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。

⑵根据药物的分布、排泄特点选药 不同的抗菌药其分布、排泄特点不同,不同部位 的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 ①细菌性脑膜炎 选用易透过血脑屏障且在脑脊液中可达到有效治 疗浓度的药物。 ②泌尿道感染:主要以原形从肾排泄的药物。 ③胆道感染:主要以原形从胆道排泄的药物。

5、根据患者的肝肾功能选药 ⑴肾功能不良者(主要经肾排泄的药物) 减量或延长给药间隔时间 轻度:2/3~1/2 中度:1/2~1/5 重度:1/5~1/10 避免使用有肾毒性的药物

肾功损害时慎用或不用 减量慎用 避免使用 一代头孢 氨基糖苷类 头孢呋辛 糖肽类 头孢他啶、头孢唑肟 伊曲康唑注射液 头孢吡肟 氟胞嘧啶 亚胺培南美罗培南 四环素类 氨曲南 呋喃妥因 氟喹诺酮类 氟康唑 磺胺甲噁唑/甲氧苄啶 两性霉素B*

⑵肝功能不良者 避免或慎用 主要在肝内代谢 具有肝肠循环 具有肝损害的药物 如氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→选血系统毒 性↑→新生儿及早产儿禁用。 慢性肝炎或肝硬化的患者:林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等抗生素应慎用。 6、抗菌药治疗中还要尽量排除各种治疗障碍 如脓肿引流不畅、泌尿道、呼吸道阻塞等。

减量慎用 避免使用 广谱青霉素类 红霉素酯化物 三代头孢(头孢他啶除外) 利福平 红霉素 四环素类 克林霉素 磺胺类 甲硝唑 氯霉素 肝功损害时慎用或不用 减量慎用 避免使用 广谱青霉素类 红霉素酯化物 三代头孢(头孢他啶除外) 利福平 红霉素 四环素类 克林霉素 磺胺类 甲硝唑 氯霉素 伊曲康唑 酮康唑 两性霉素B

美国FDA孕妇用药危险性分类 B类 C类 D类 β-内酰胺类(泰能除外) 泰能 氨基糖苷类 红霉素/阿奇霉素 喹诺酮类 四环素类 甲硝唑 万古霉素 呋喃妥因 磺胺类/甲氧苄啶 磷霉素 氟康唑/伊曲康唑 两性霉素B制剂 利福平,氯霉素

减缓细菌耐药性的产生,寻找耐药菌感染的治疗对策,是摆在我们面前的重大课题。 抗菌药物与其他药物的不同 药物 机体 致病菌 合理应用更加复杂 抗菌药物涉及到三方面的因素 抗菌治疗的首要目的 清除致病菌 恢复机体应有的功能 防止和减少药物不良反应及细菌耐药性的产生 减缓细菌耐药性的产生,寻找耐药菌感染的治疗对策,是摆在我们面前的重大课题。

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