复 习 题 四环素的不良反应 灰婴综合症的预防

第四十三章 人工合成抗菌药

要 求 掌握：喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点 要 求 掌握：喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点 熟悉：常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应

第一节 喹诺酮类药物

发展简史 第一代 萘啶酸（nalidixic acid) ------第一个喹诺酮类药物。已淘汰。 第二代 吡哌酸（pipemidic acid) 对G-,仅用于尿路及肠道感染。 1962年在合成抗疟药氯喹时发现了萘啶酸，是上市的第一个，但由于其抗菌普窄，不良反应多，异耐药等原因已经淘汰。 1974年在萘啶酸结构的7位碳引入了哌嗪环

第三代 氟喹诺酮 (fluoroquinolones) 诺氟沙星 (norfloxacin),又称氟哌酸； 依诺沙星 (enoxacin),又称氟啶酸； 环丙沙星 (ciprofloxacin),又称环丙氟哌酸； 氧氟沙星 (ofloxacin), 又称氟嗪酸； 洛美沙星 (lomefloxacin)； 氟罗沙星 (fleroxacin)又称多氟哌酸； 司氟沙星 (sparfloxacin)； 左氧氟沙星 (levofloxacin)又称可乐必妥、来立信 1979年诺氟沙星的问世使人们又，是在7位碳尚有哌嗪环，6位碳上引入氟，扩大了抗菌普，随后在此基础上进一步进行的构效关系研究，开发出一系列含氟的第三代与第四代

第四代 莫西沙星 (moxifloxacin)； 吉米沙星 (gemifloxacin)； 加替沙星 (gatifloxacin)； 克林沙星

喹诺酮类(quinolones) 是含有 4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药

1、C7 哌嗪环与抗绿脓杆 菌、金葡菌活性有关。(环、诺氟、依诺) 3、N1 引入环丙基，药物在增强抗菌活性的同时，对衣原体，支原体杀菌作用也增强。(环丙、司氟)

4、C7 引入甲基哌嗪环，提高药物的生物利用度和对细菌的穿透性。（氧氟、左氧氟） 5、C7 引入甲基哌嗪环，同时C8 引入氯或氟，则药物生物利用度进一步提高。（洛美、氟罗）。

6、 C8 引入甲基，可降低光敏性。

抑制细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase)，阻碍DNA的合成。 [抗菌作用] 广谱杀菌药 G-、 G+、铜绿、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等 抗菌机制 抑制细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase)，阻碍DNA的合成。 该酶负责DNA的拓扑学改变，是细菌生长和发育所必须的酶，能自动调节细胞DNA的三级结构的功能，是DNA复制所需要的酶。A2B2结构亚基

作用机制 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成 1.与DNA回旋酶A亚基结合 G- （-） DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （+） DNA断裂 形 成 封闭 正超螺旋 负超螺旋 （-） （-） （-） DNA双螺旋再盘绕即形成超螺旋，越来越紧为正超螺旋，越来越松为为负超螺旋。 细菌的DNA为环状 C D A B 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成

2.抑制拓扑异构酶IV G+ 解环连

原因 [耐药性] 本类间交叉耐药--金葡,肠球,大肠 与其他抗菌药间无交叉耐药性 1.gyrA基因突变—A亚基与药亲和力↓ 2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活—膜通道关闭 3.金葡菌耐药－－Drugs外排 细菌外膜孔蛋白的缺失，使药物不能进入

体内过程 1.吸收：po良好 2.分布：广，穿透性好;可入骨、关 节、前列腺 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多） 2.分布：广，穿透性好;可入骨、关 节、前列腺 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多） 食物不影响吸收，可以饭后服用，但富含铁，钙，镁的食物可降低药物的生物利用度。 蛋白结合率低

临床应用*** 1.泌尿生殖系感染 2.呼吸道感染 3. 肠道感染与伤寒

1.泌尿生殖系感染: 首选 环丙 、加替、氧氟和内酰胺 铜绿假单孢菌尿道炎-首选环丙沙星 尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好

2.呼吸道感染 左氧氟、莫西、加替+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎,军团菌病 氟喹诺酮类替代大环内酯 军团病是以肺炎为主的急性呼吸道传染病，1976年再美国费城召开退伍军人大会时爆发流行而得名，病原军主要来自土壤，污水，通过空气传播。

3. 肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选 沙门菌引起的胃肠炎、食物中毒-首选 伤寒副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选

4、脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者 根除治疗 5、皮肤软组织、骨组织等感染。

〔不良反应〕*** 1.胃肠反应 2.CNS(↓GABA与R的结合) 兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、茶碱、NSAID时易发生 胃肠道反应最多见，尤其口服，消化不良，恶心等，少数出现呕吐，腹泻，味觉异常，发生率2－20％，大多数轻，只有少数不能耐受停药。与他的结构无关。 失眠，头痛，头晕，严重的表现幻觉，烦躁。部分药物能影响到茶碱的代谢，使其血药浓度上升引起中枢兴奋。非的代谢产物与喹诺酮相互作用引起中枢兴奋。 皮肤轻度红斑直至严重的疱疹，直接或间接暴露于紫外线都可 3. 皮肤反应及光敏反应 （司氟、氟罗、洛美沙星）

4. 软骨损害 关节痛、关节水肿 肌腱炎、肌腱断裂 5. 肝、肾功异常、心脏毒性 不良反应 4. 软骨损害 关节痛、关节水肿 肌腱炎、肌腱断裂 5. 肝、肾功异常、心脏毒性 疼痛，僵硬，关节肿胀，通常在治疗头几天发生，停药后可缓解。肌键炎，肌键断裂多发生在50岁以上，出现肌键痛和运动障碍要马上停药

禁忌与相互作用** 儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用 不与抗酸药,含金属离子药同服 慎与茶碱,NSAID合用 避免日光直接照射

诺氟沙星(norfloxacin) 氟哌酸 特点：在尿、肠道中浓度高 环丙沙星(ciprofloxacin) 常用喹诺酮类药物 诺氟沙星(norfloxacin) 氟哌酸 特点：在尿、肠道中浓度高 环丙沙星(ciprofloxacin) 特点：体外抗菌最强，对G-菌作用强 氧氟沙星(ofloxacin) 特点：抗菌作用强，对结核杆菌有效 适用于敏感菌所致的下尿路感染 对阴性杆菌活性强 广谱抗菌药

生物利用度极高 抗菌活性环丙超 八五原形尿排泄 难治感染亦良效 尚可治疗结核病 不良反应几最少 左氧氟沙星 （levofloxacin ,来立信） 生物利用度极高 抗菌活性环丙超 八五原形尿排泄 难治感染亦良效 尚可治疗结核病 不良反应几最少

（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）半衰期较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 【共同特点】 1、抗菌作用 （1）抗菌谱广： （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）半衰期较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小 不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐精神症状，停药可消退。 抗菌谱广；体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度，可达有效抑菌或杀菌水平。半衰期长，可以减少服药次数，使用方便。

第二节 磺胺类抗菌药 （sulfonamides) H R2 N R1 SO2 对氨基苯磺酰胺

短效的由于每日用药次数多不良反应多，少用。长效的磺胺多辛抗菌活性弱，过敏反应多，细菌易产生耐药而不单独使用

2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对绿脓杆菌（SML 、SD-Ag) 也有效。 抗菌作用** 1、抑菌药，抗菌谱较广，对多种G+菌（溶、肺等）和G-菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。 2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对绿脓杆菌（SML 、SD-Ag) 也有效。 3、但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。

〔抗菌机制〕 + 磺胺药 × 对磺胺类敏 感的细菌 人及动物 二氢叶酸还原酶 对氨苯甲酸 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸合成酶 二氢喋啶 叶酸 一碳基团 二氢喋啶 × PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强千倍以上，使用应首剂加倍，脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，他们均可减弱磺胺药的抗菌作用。 活化型 四氢叶酸 叶酸 对磺胺类敏 感的细菌 人及动物 一碳转移酶 嘌呤 嘧啶

通过抗菌机制，提示以下问题： 1.人体细胞叶酸代谢不受影响； 2.及时清除坏死组织； 3. 需大剂量、足疗程使用药物； 4.忌与普鲁卡因配伍使用。

耐药机制 1、基因突变或质粒介导产生耐药性。 2、产生较多的PABA。 3、直接利用外源性叶酸。 4、产生二氢蝶酸合酶 5、降低细菌对药物的通透性。

体内过程** 1、吸收分布： 2、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尿液呈酸性时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在碱性溶液中溶解度高。

临床应用*** 全身感染的治疗，如：泌尿系感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等 如：（ SD + 链） 可治疗鼠疫 复方新诺明（ SMZ + TMP ）伤寒、尿 路、呼吸道等感染

不良反应 防治措 施??? ① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄 ③ 定期进行尿常规检查 1. 肾损害 防治措 施??? 不良反应 1. 肾损害 机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶； 表现：结晶尿、血尿、管型尿； ① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄 ③ 定期进行尿常规检查

2.血液系统反应 3.过敏反应,本类交叉过敏 其它 :CNS反应, 消化道反应;肝损,急性坏死 ×不用:早产儿,新生儿,孕乳妇 抑制骨髓造血功能，白细胞减少，血小板减少再掌，数量少胆可致死，查血象。 以免药物竞争血浆蛋白，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加而出现黄疸，并可进入中枢神经系统引起核黄疸。没有蛋白质与它结合，将它拉着不许它到处乱窜，尤其不许跑到血管外面去。因此它便跨过血管壁，进入脑组织去将中枢神经细胞核染成黄色，所以叫做“核黄疸”。神经细胞被它染色之后，即不能进行能量代谢，于是发生变性坏死 ×不用:早产儿,新生儿,孕乳妇

二 、治疗肠道感染的磺胺药 特点： po→小肠远端和结肠 分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐； 抗菌 抗炎免疫抑制 柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP） 。 特点： po→小肠远端和结肠 分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐； 本身没有活性，在肠道碱性环境下和局部微生物作用下分解成－－和－－。1有较弱的抗菌活性，并阻滞5－氨基在胃的吸收。治疗急性或慢性溃疡性结肠炎，节段性回肠炎。 抗菌 抗炎免疫抑制

长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc↓精子活力↓ 柳氮磺吡啶 适于治疗:急,慢性溃疡性结肠炎 节段性回肠炎 长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc↓精子活力↓

三、外用磺胺药 磺胺米隆（sulfamylon,SML，甲磺灭脓） 适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激性强。

磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver， SD-Ag ） 对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度烧伤。 磺胺醋酰钠（sulfacetamide, SA-Na） 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。

总 结 1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 总 结 1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性

第三节 甲氧苄啶（trimethoprim, TMP) 抑制细菌的二氢叶酸还原酶

抗菌机制 + × × TMP 磺胺 对磺胺类敏 感的细菌 对氨苯甲酸 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢喋啶 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 一碳基团 活化型 四氢叶酸 对磺胺类敏 感的细菌 一碳转移酶 嘌呤 嘧啶

磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？ ①↑抗菌作用 ②↑抗菌谱 ③ 延缓耐药性 磺胺类 TMP PABA 二氢叶酸 四氢叶酸 + 二氢喋啶 嘌呤 ①↑抗菌作用 ②↑抗菌谱 ③ 延缓耐药性 磺胺类 × × TMP PABA 二氢叶酸 四氢叶酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 一碳基团 二氢喋啶 嘌呤 嘧啶

甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感 用于:口腔、腹腔、女性生殖器、 下呼吸道、骨和关节等部位感染 HP,假膜性肠炎

2.抗阿米巴： 直接杀灭阿米巴大滋养体 治疗急性阿米巴痢疾和 肠外阿米巴最好.

肠腔内 脱囊而出 人口感染包囊 小滋养体 侵入肠壁 随宿主肠内容下移 阿米巴痢疾 大滋养体 排包囊者 甲硝唑 肠外阿米巴 血、肝

3.抗滴虫 PO 出现于阴道分泌物、精液中 通常一剂2g; 不能耐受者, 250mg tid 7d 4.抗贾第鞭毛虫 目前最有效药物. 成人250 mg,儿童10~15mg,tid

不良反应 1.胃肠反应,口腔金属气味 2.干扰乙醇代谢 3.啮齿动物致癌、致突变； 孕早期禁用 4.头晕、肢体麻木－应停药

小 结

思 考 题 磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么SMZ通常与后者合用？

磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么SMZ通常与后者合用？ 磺胺抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，两者合用双重阻断，协同抑制细菌四氢叶酸的合成。 SMZ与甲氧苄啶两药药动学特点相似，使血浆高峰一致，协同抗菌，抗菌活性是两药单独等量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并减少细菌耐药性的产生。