一例三阴乳腺癌患者治疗的思考 湖北省肿瘤医院内科 胡艳萍 2010.5

病例介绍 患者资料 患者, 女，50岁(1957年9月生),因“左乳肿块两周”于08年3月23日在外院行肿块穿刺，考虑“乳腺癌”，3月27日在该院行“左乳腺癌改良根治术”。肿块位于乳头上方，约1.5cm×1.1cm(B超)，术后病理：浸润性导管癌（II级），脉管内有癌栓，腋窝淋巴结3/16枚转移；ER(-)、PR(-)、Her-2++（FISH低表达）。分期 T1N1M0-IIa 婚育史：27岁结婚，孕4产2，一死胎，人流2次。13岁月经初潮，50岁绝经（07年9月）。 无肿瘤家族史。

病例介绍 ◆第一阶段治疗：辅助治疗(2008年4月11日-9月30日) CEF两周期：CTX 0.8(452mg/m2) d1,8 E-ADM 110mg(62mg/m2) d1, 替加氟 0.8(452mg/m2) d1,8 21天为一周期 EC两周期：E-ADM 130mg(73mg/m2) d1, CTX 1.0(562mg/m2) d1 21天为一周期 D 4周期：多西他赛 120mg(73mg/m2) d1 21天为一周期 化疗基本按计划进行，CEF方案出现肝功异常并恢复慢,导致化疗延期（约一周）,第三周期改为EC。 毒性：骨髓抑制II度，肝功异常I度。

思考一 三阴乳腺癌术后辅助治疗?

三阴乳腺癌(Triple negetive breast cancer, TNBC) 是指ER、PR和Her-2三者均阴性表达的乳腺癌，约占乳腺癌患者的12-24%，具有复发转移率高、预后差的特点。另外由于缺乏内分泌治疗和针对Her-2的靶点治疗而使治疗更加棘手。

2009年St.Gallen共识 从2007到2009：早期辅助治疗理念发生变化      2007年专家推荐：根据患者年龄、肿瘤大小、激素受体状态、肿瘤细胞分级、脉管瘤栓、HER2状态、淋巴结状态而将其分为低、中、高危复发风险人群来选择治疗。 2009年专家推荐：将早期乳腺癌的辅助化疗对象界定为ER阳性HER2阳性、三阴性（ER、PgR、HER2均为阴性）、ER阳性而HER2阴性三组人群。

三阴乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC):指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性的乳腺癌患者，被认为是一种独立的临床病理类型。以侵袭强、复发早、进展快和生存短为主要特征，约占乳腺癌人群的12-24%。

CEF×3→D×3 AC×4→T(D) ×4 CAD×6 或密集化疗 CA(E)F×6 AC×4→T(D)×4

病例介绍 2009年4月复查时发现肝转移（术后1年，化疗后7个月），肝右叶肿块直径2.0cm(MRI)。

思考二 三阴乳腺癌复发转移后的治疗？

推荐联合化疗方案XT(卡培他滨/多西他赛)和GT(吉西他滨/紫杉醇)。 紫杉类治疗失败的患者： 蒽环类治疗失败的患者： 推荐联合化疗方案XT(卡培他滨/多西他赛)和GT(吉西他滨/紫杉醇)。 紫杉类治疗失败的患者： 目前无标准方案推荐，可考虑卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采用单药或联合化疗。

病例介绍 ◆第二阶段治疗：转移后治疗(2009年4月30日-9月10日） XD：Xeloda 2.0(1111mg/m2) Bid d1-14, Docetaxel 120mg(67mg/m2) d1 21天为一周期,共6周期。 2周期复查肿块缩小至直径0.8cm，4周期复查肿块消失。化疗按计划进行，骨髓抑制III度。 治疗前 治疗两周期 治疗4周期

复发转移三阴乳腺癌的治疗 含铂方案 收集含铂方案的三个试验（1个新辅助治疗, 1个辅助治疗，一个个晚期治疗）,共328例. 比较TNBC与非TNBC之间的效果。 新辅助/辅助治疗 晚期治疗 N RR% 5y% 5yDFS% N RR% DFS OS TNBC 28 88 64 57 34 41 6m 7m 非TNBC 145 51 85 72 121 31 4m 11m p=0.005 p=0.05 p=0.05 NS 结论：含铂方案能增加TNBC的有效率, 对于晚期TNBC有改善生存的趋势. Sirohi B, et al. Ann Oncol.2008 Nov;19(11):1847

复发转移三阴乳腺癌的治疗 Koshy等36例转移性乳腺癌采用GP(吉西他滨/顺铂)治疗。 例数 PFS(m) TNBC 17 5.3 Koshy N, et al. Breast 2010 Mar 11

复发转移三阴乳腺癌的治疗 新的药物 针对TNBC潜在的靶点 目前已识别出一些与TNBC预后相关的分子生物学标记物,如BRCA1缺失或突变、EGFR 和VEGF高表达。 EGFR：厄罗替尼、吉非替尼 VEGFR：贝伐单抗 小分子多靶点激酶抑制剂：舒尼替尼、达沙替尼

思考三 三阴患者复发转移治疗后的后续治疗?( 周期数?/维持治疗?)

晚期乳腺癌维持治疗 GEICAM 2001-01研究：多中心III期 随 机 化 155例 78例 PLD 40 mg/m2 q28daysx 6cycles 入组条件: 3周期A→3周 期T 方案一 线诱导化疗后 的MBC患者 288例 CR PR SD 研究终点：TTP 观察 77例 Alba E, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Apr 2 19

GEICAM 2001-01研究：PLD维持治疗 例数 TTP OS PLD组 78 8.4m 24.8m p=0.0002 p=0.44 HR=0.54 HR=0.86 95%CI 0.39-0.76 95%CI 0.58-1.27 Alba E, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Apr 2

GEICAM 2001-01研究：PLD维持治疗 毒副反应 结论：晚期乳腺癌一线治疗后采用PLD维持治疗能改善TTP,毒性可以耐受。 Alba E, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Apr 2

MANTA1研究：紫杉醇维持治疗 459例MBC AT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇） CR 一线治疗6-8个周期后 PR SD 109例 紫杉醇 175mg/m2 每3周一次 共8个周期 459例MBC AT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇） 一线治疗6-8个周期后 255例 随机 分组 CR PR 研究终点:PFS SD 观察 106例 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.

紫杉醇维持治疗 PFS 紫杉醇 8月 观察组 9月 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.

紫杉醇维持治疗 OS 紫杉醇 28月 观察组 29月 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.

希罗达®（X）单药vs CMF一线治疗MBC临床研究 研究设计 希罗达间断给药 1,000mg/m2 bid, d1-14, q3w 希罗达持续给药 650mg/m2 bid, d1-21, q3w CMF 环磷酰胺， 100mg/m2 d1–14，口服 甲氨蝶呤， 40mg/m2 i.v. d1, 8 氟尿嘧啶， 600mg/m2 i.v. d1, 8, q4w 不适于强烈化疗的转移性乳腺癌患者 325例 主要研究目的: PFS 次要研究目的：RR, QoL, OS 以及安全性 患 者 随 机 分 组 治疗至疾病进展或不能耐受 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031)

希罗达®维持治疗 治疗时间 间歇给药 n=107 连续给药 CMF n=109 ≤6个月 61 59 79 7－11个月 21 24 17 ≥12个月 19 5 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 26

坚持希罗达®治疗，有效延长生存时间 评估概率 生存期 1.0 0.8 希罗达 (int + cont) CMF 0.6 0.4 0.2 希罗达 (int + cont) CMF 危险比=0.72 (95% CI: 0.55–0.94) Log-rank p=0.02 18 22 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月 M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 27

坚持希罗达®治疗，不良反应能耐受 3/4度不良反应 † * * * * 病人（％） 希罗达(IC) 50 希罗达(CC) 40 CMF 30 20 10 希罗达(CC) † CMF * 中心粒细胞减少症 * 中性粒细胞减少性发热 * * 感染 口腔炎 脱发 手足综合症 其他毒副反应 *p≤0.0001 X vs CMF; †p=0.03 X vs CMF M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 28

复发转移TNBC的治疗 存在ER和/或PR假阴性诊断,且原发灶与转移灶的ER和/或PR结果可能不一致,因此可考虑将毒性较低的内分泌治疗用于非内脏转移或无症状的内脏转移者,特别是临床上判断可能为激素受体阳性的肿瘤(如:无病间歇期长,复发局限,疾病发展缓慢或患者年龄较大).

病例介绍 ??? ◆第三阶段治疗：维持治疗(2010年3月-) 目前口服希罗达 2.0(1111mg/m2) Bid d1-14, q3w ×2 ???

谢谢