宫颈癌的化疗 北京大学肿瘤医院 北京肿瘤医院 高雨农

有关宫颈癌的化疗 宫颈癌的化疗 辅助治疗 同期放化疗 新辅助化疗 术后辅助治疗 姑息治疗

FIGO-同步放化疗 淋巴结阳性、宫旁浸润及切缘阳性，采用术后 同步放化疗（DDP±5FU）比单纯放疗，改善 总OS及PFS，减少局部及远处复发（B级） 腺癌或腺鳞癌辅助放疗±化疗，特别有益（C 级） 髂总、腹主动脉旁淋巴结阳性扩大放疗可以± 放疗（C级）

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有关新辅助化疗的方案 以铂为基础的方案 DDP±紫杉醇 5-FU/DDP 5-FU/Nedaplatin T/P、T/C Topotecan/DDP Ifosfamide/DDP CPT-11/DDP Bleomycin /DDP Gem./DDP T/ifosfamide/DDP 以铂为基础的方案

？ FIGO指南 新辅助化疗 (NACT) 缩小 肿瘤体积 有利于 根治性切除 清除 淋巴结病灶 宫 旁病灶 减少术后 辅助治疗 之 宫 旁病灶 减少术后 辅助治疗 之 高危因素 ？ 化疗是否 足够尚不清楚 2013妇癌报告 林仲秋译

FIGO指南 随机试验数据进行Meta分析：有关疗效方面 在手术前采用以铂类为基础的NACT比初治只用低剂量放 疗的生存效果好 欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer)进行一项III期试验， 对IB2、IIA2或IIB期宫颈癌患者采用NACT+手术与疗效确 切的放化疗效果进行比较，尚无结果 目前已有文献回顾分析发现：NACT+手术的合并症＜手术 后+联合辅助治疗的合并症 有些国家较多采用NACT +手术，但NACT作用仍然不确定 2013妇癌报告 林仲秋译

FIGO指南 随机试验数据进行Meta分析：有关疗效方面 NACT后的手术方式：根治性子宫切除术+盆腔淋巴 结切除术 巨块或腺癌患者对NACT的反应率较低，选择NACT+ 手术应慎重 IIB期及以上期别的应优先选择疗效确切的同期放化 疗方案 2013妇癌报告 林仲秋译

FIGO指南 随机试验数据进行Meta分析：有关病理方面 NACT可混淆手术切除标本的病理学因素，从而使评价术 后是否需要辅助放疗（加/不加辅助化疗）的指标更加复 杂化。 把初始为手术的患者，因使用了NACT治疗而一律加术后 辅助放疗，导致了这部分患者的过度治疗 2013妇癌报告 林仲秋译

FIGO指南 NACT虽然为手术困难者提供了机会，术后的病 理阴性是否是真实病情的体现，或NACT是否可 以代替术后的辅助放疗？或NACT是否可以真正 的“降”分期？ NACT术后病理阴性者，是否需要加辅助放疗？ 如果NACT不敏感者，SD或PD，下一步如何处 理？她可能失去同步放化疗最好的治疗机会！ 重视NACT的副反应及经济负担

有关新辅助化疗的问题-NCCN 早期和局部晚期宫颈癌NACT+手术与单纯 手术比较不能改善生存 对NACT的反应度是PFS及OS有力的预后 因素

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术后化疗的指征 肿物巨大 术后病理血管淋巴间隙受累 肿瘤呈低分化改变（不是所有的医生都同意） 淋巴结阳性(放疗) 宫颈深肌层浸润(放疗) 手术切缘阳性、骶主韧带受累(放疗) 腺癌或腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌型 特殊时期：妊娠、产后等

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有关姑息治疗的原则 化疗对于复发或难治宫颈癌只有辅助的治疗作用 以改善局部症状为主要治疗目的 避免医源性增加新的合并症 合理应用化疗药

一线联合治疗 顺铂/紫杉醇/贝伐珠单抗（1级证据） 顺铂/紫杉醇（1级证据） 卡铂/紫杉醇 顺铂/拓扑替康 拓扑替康/紫杉醇/贝伐珠单抗（2B级证据） 顺铂/吉西他滨（3级证据）

可能的单药一线治疗 顺铂 卡铂 紫杉醇

二线治疗（2B） 贝伐珠单抗 多西他赛 5-FU 吉西他滨 异环磷酰胺 伊立替康 丝裂霉素 拓扑替康 培美曲塞 长春瑞滨

GOG 240：研究设计 宫颈癌 (N=452) 原发IVB期 复发或持续 可测量病灶 GOG PS 0-1 既往未接受针对复发的化疗 紫杉醇135或175mg/m2 iv 顺铂 50mg/m2 iv 顺铂 50mg/m2 贝伐珠单抗 15mg/kg iv 紫杉醇175mg/m2 iv 托泊替康0.75 mg/m2 D1-3 R 1:1:1:1 单纯化疗 化疗+BEV q21d至PD/ 毒性 主要终点：OS(+贝伐珠单抗；非铂类两药)、四种方案的耐受性 次要终点：PFS、ORR(+贝伐珠单抗；非铂类两药) 探索性终点：健康相关生活质量(HRQoL) Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：中期分析 2012年2月公布非铂类两药与含铂两药结果，结果未显示出优效 性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 顺铂+紫杉醇 (n=229) 托泊替康+紫杉醇 (n=223) 事件，n (%) 81 (35) 93 (42) mOS，月 15 12.5 HR (98.74% CI) 1.20 (0.82-1.76) P值 (单侧) 0.880 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 12 24 时间 (月) OS Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：化疗贝伐珠单抗组－OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 12 24 36 时间 (月) OS 化疗 (n=225) 12 24 36 时间 (月) OS Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3. 化疗 (n=225) 化疗+Bev (n=227) 事件，n (%) 140 (62) 131 (58) mOS，月 13.3 17.0 HR (97% CI) 0.71 (0.54-0.94) P值 0.0035

GOG 240：化疗贝伐珠单抗组－PFS 1.0 0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 12 24 36 时间 (月) 化疗 (n=225) 化疗+Bev (n=227) 事件，n (%) 184 (82) 183 (81) mPFS，月 5.9 8.2 HR (95% CI) 0.67 (0.54-0.82) 双侧 p=0.0002 RR (%) 36 (CR=14) 48 (CR=28) 双侧p=0.00607 1.0 0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 12 24 36 时间 (月) Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：顺铂/紫杉醇贝伐珠单抗组－OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 12 24 36 时间 (月) OS CP (n=114) CP+Bev (n=115) 事件，n (%) 69 (60.5) 67 (58.3) mPFS，月 14.3 17.5 HR (95% CI) 0.68 (0.40-0.97) p=0.0348 RR (%) 45 (CR=9) 50 (CR=17) 双侧p=0.5090 Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：托泊替康/紫杉醇贝伐珠单抗组－OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 12 24 36 时间 (月) OS TP (n=111) TP+Bev (n=112) 事件，n (%) 74 (65) 66 (59) mPFS，月 12.7 16.2 HR (95% CI) 0.74 (0.53-1.05) RR (%) 27 (CR=5) 47 (CR=11) 双侧p=0.0022 Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：OS与预后因素 亚组 患者数 HR (95%CI) 年龄 ≤ 40岁 112 40 - ≤ 48 岁 111 48- ≤ 56 岁 108 >56岁 121 体力状态 263 1 189 既往铂类放疗 否 115 是 337 疾病状态 晚期 76 复发/持续 376 托泊替康治疗 否 229 是 223 种族 非黑人 392 黑人 60 组织学 腺癌 86 腺鳞癌 44 其他 12 鳞癌 310 盆腔疾病 否 210 是 242 总数 452 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 研究组更好 对照组更好 Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：治疗暴露与不良事件 不良事件，n (%) 化疗 (n=219) 化疗+Bev (n=220) 治疗周期，中位数 (范围) 6 (0-30) 7 (0-36) 5级不良事件 (%) 4 (1.8) 胃肠道事件 非胃肠道瘘 (≥2级)* 96 (44) 114 (52) 胃肠道瘘 (≥3级) 0 (0) 7 (3) 胃肠道穿孔 (≥3级) 5 (2) 泌尿道穿孔 (≥3级)* 1 (0) 6 (2) 高血压 (2级) 4 (2) 54 (25) 蛋白尿 (3级) 疼痛 (≥2级) 62 (28) 71 (32) 中性粒细胞减少 (≥4级)* 57 (26) 78 (35) 发热性中性粒细胞减少 (≥3级) 12 (5) 血栓栓塞 (≥3级)* 3 (1) 18 (8) 出血 CNS (任何级别) 消化道 (≥3级) 4 (1) 泌尿道 (≥3级) 6 (3) P<0.05 Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

GOG 240：结论 贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期，复发或持续性宫颈癌的 OS OS改善近4个月，具有显著临床意义 中位PFS和ORR也得到改善 顺铂+紫杉醇是目前的标准方案，+贝伐珠单抗后更有优势 盆腔放疗后复发患者中也观察到获益 贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高，但与历史数据相符 已知贝伐珠单抗相关不良事件发生率为3-8% 贝伐珠单抗组延长OS的同时并不降低健康相关生活质量 贝伐珠单抗是在妇科肿瘤中首个改善OS的靶向药物 Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.

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