浆细胞肿瘤 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 刘淑俊

骨髓瘤近十余年发展史（一） 1984—1986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。 1986—1996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外周血移 植治疗MM的疗效。 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标准化疗， 但无Meta-analysis。 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。 13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个坏的预后 因素。新的研究发现强的松维持治疗可能延长缓解，同 样α-IFN也显示延长缓解期的效果。

骨髓瘤近十余年发展史（二） 1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效果， 小量间基因移植可产生毒性小的移植物对骨髓瘤的效 果，法国随机研究说明二次自体骨髓移植并不优于一 次，长期追踪显示Aredia治疗二年是有效的，骨放疗 可有助于自体移植后完全缓解时间。 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的类似 物，抗血管生成剂等。

浆 细 胞 肿 瘤 浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽链的亚单位（轻链K λ重链r а μ δ ε），而正常免疫球蛋白的下降。 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。

产生单克隆免疫球蛋白的其他病变 肿瘤：B细胞肿瘤—淋巴瘤、慢淋，实体瘤—乳癌、 结肠癌、前列腺癌。 其他：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。 慢性炎症—胶元病、病毒感染、药物过敏等。

多发性骨髓瘤（MM） 定义： 播散疾病； 恶性浆细胞增生→克隆形成→破坏骨髓功能—贫血、出血→侵犯邻近骨组织—骨破坏高血钙。 浆细胞分泌免疫球蛋白—免疫缺陷高粘稠血症、肾功能减退、淀粉样变。 “M”蛋白的量决定了肿瘤的负荷。

病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。 中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美为2—9/10万老年及男性高发。

MM的生物学研究 恶性细胞的起源：B细胞起源，编码Ig的基因在细胞分化过程中会发生变化，故这些基因可作为检测恶性细胞的表面标志。再所有编码免疫球蛋白的基因中，编码球蛋白可变区(VH)的基因检测最具特异性，在MM中VH基因并没有表现出像淋巴瘤一样的阶段性演化。这说明MM的恶性克隆变可能发生在B细胞晚期。

MM细胞表面抗原的表达： CD10：阳性表示肿瘤处于生长期和疾病进展期。 CD28：阳性表示疾病进展或化疗失败,CD28常与 它的配体CD86一起出现。 CD38：大多数表达而阴性表示分化不成熟或增 殖力强。

染色体和基因的异常 * 易位：14q32分别和11q13、4p16等 * 缺乏：6q 13q * 获得：3、5、7、9q，----- * 癌基因异常：ras突变（进展） K-ras（预 后不良） Rb缺失，P53缺失（进展、 浆白） CyclinD过表达等。 * HHv-8(人类疱疹病毒-8)能编码Il-6的类似物， 可刺激瘤细胞生长，80%病人可测出。

临床表现： 浆细胞倍增时间为24—48小时，达109后减慢，可达2—6月，达3×1012进入晚期。

骨损伤：骨髓瘤细胞组织培养上清液，骨髓基质的单个核细胞、破骨细胞等，可产生一种破骨细胞激活因子，其本质与Il-1β相同，也有人指出与Il-6、TNF、Gm-CSF有关。该物质诱导破骨细胞骨吸收增加而临床引起一系列症状。 骨疼：特点—负重时加重，X线表现—溶骨、骨质疏松、骨折，成骨极罕见。 骨折：可自发发生也可活动后诱发。骨破坏好发部位— 头颅—椎体—肋骨—骨盆—肢体。

高血钙：纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测量纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。

肿 物 (一) 贫血与出血：贫血—肾功能减退、EPO水平低、骨髓受侵、营养不良。 出血—血小板下降、Ig包被RBC、Bpc纤维蛋白原、凝血酶原。 肾功能不全：轻链、血粘度、蛋白尿、肾感染、瘤细胞浸润、淀粉样变、高血钙、高尿酸、肾盂造影。

肿 物 (二) 高粘稠度血症：头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾浓缩稀释功能不全、昏迷。 淀粉样变：蛋白质（轻链）和多醣的复合物沉淀于各组织器官。造成各系统损伤。 感染：

实验室检查(一) 血象：全血下降或轻度异常、红细胞自身凝集—血沉快、红细胞缗钱状。 塗片找浆细胞。 骨髓：增生为主、瘤细胞灶性分布、形态、病理、流式细胞分析。 血浆蛋白变化：A/G、“M”峰、Ig定量异常。 轻链检查：血、尿。

实验室检查(二) 其他： β2微球蛋白、C—反应蛋白、胆固醇、IL-1、IL-6、尿、钙、骨钙素、吡啶酚、脱氧吡啶酚、EPO。 X线：头颅侧位、脊柱正侧位、胸片、骨盆。 同位素、骨扫描。

诊断与鉴别诊断 国内诊断标准： 血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L、IgA>10g/L、IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿轻链>0.2g/24h。 骨髓中浆细胞增多>15%或组织活检有浆细胞的证据。 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。 具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊断。

Durie和Salmon诊断标准： 主要指标： 次要指标： Ⅰ活检证实浆细胞瘤 a Bm中浆细胞10--30% 主要指标： 次要指标： Ⅰ活检证实浆细胞瘤 a Bm中浆细胞10--30% ⅡBm中浆细胞>30% b M蛋白低于主要指标 ⅢIgG>3.5g/dL、IgA>2.0/dl c 溶骨损害 尿轻链>1.0/24h d IgM<50mg/dL IgA<100mg/d IgG<600mg/dl

具血以下改变之一可确诊： Ⅰ+b. Ⅰ+c. Ⅰ+d Ⅱ+b. Ⅱ+c. Ⅱ+d Ⅲ+a. Ⅲ+c. Ⅲ+d a+b+c. a+b+d

多发性骨髓瘤分期(一) Ⅰ期 Ⅲ期 Hb>100g/L Hb<85g/L Ca+≤12mg/dL Ca+>12mg/dL Ⅰ期 Ⅲ期 Hb>100g/L Hb<85g/L Ca+≤12mg/dL Ca+>12mg/dL X线：正常或孤立病损 X线：进行性溶骨。 IgG<50g/L IgA<30g/L IgG>70g/L IgA>50g/L 轻链<4g/24h 轻链>12g/24h

多发性骨髓瘤分期(二) Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之间： 亚期：A 正常肾功能 Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L) BUN<11.71mmol/L B 异常肾功能Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L) BUN≥10.71mmol.

分型： 分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链。 非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不产生型、约占有1%。 冒烟型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白>30g/L.Bm中浆细胞>10%，无贫血、肾功能正常、血钙正常、骨病变无临床表现。尿中可有少许“M”蛋白，Ig常减少，Bm可有成堆浆细胞，但浆细胞标记指数低，可发展成MM。

浆细胞白血病：外周血浆细胞>20%。计数>2×10/L原发：继发=6：4。（原发者年轻、肝脾淋巴结肿大，血小板增多，骨病变少见。“M”低，细胞遗传学异常多见。继发者占骨髓瘤经末期的1-2%。

骨硬化型骨髓瘤（Osteorclerotic mgeloma）(Poems综合征)： 多发性神经病变、器官肿大、肝多肿大、运动障碍的慢性炎性脱髓鞘性多发神经病变、视神经乳头水肿多、颅神经一般正常。植物神经正常、皮肤色素沉着、男性乳房肿大、睾丸萎缩、杵状指趾、足水肿。偶见胸腹水、骨髓中浆细胞<5%，少见高血钙及肾功能不全、IgA及入链多见，多由于病变骨的病理而诊断。

鉴别诊断： 转移癌 甲亢 原发性巨球蛋白血症 反应性浆细胞增多症 髓外浆细胞瘤 孤立性骨的浆细胞瘤

治疗(一) 治疗原则： 对进展期疾病进行治疗： 综合治疗：强调并发症的处理 病期晚 姑息 治疗。 维持治疗的态度：因人而异。

治疗(二) 并发症状的治疗： * 骨疼：化疗；双磷酸盐类药物—骨膦、博宁、 阿克达； 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理； * 贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。 * 感染：早期发现感染源、抗菌素足量、静脉、广谱

帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察 全国88个中心，377例Ⅲ期多发性骨髓瘤随机对照研究观察帕米磷酸二钠治疗骨髓瘤患者骨破坏的疗效二组化疗方案相同，研究组用Aredia 90mg静点，四周重复，共21周期。 观察指标：病理骨折，骨的手术或放疗，脊髓压迫伴脊柱压缩骨折，高血钙。

帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察 结果： 骨事件发生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 骨事件发生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 12周 44% 22% 29% 21周 51% 27% 32% 治疗组 P=0.002 P=0.004 P=0.01 对照组 P=0.015 P=0.005 P=0.003

治疗(三) 并发症状的治疗： * 高钙血症：高钙血症诊断时注意①症状比绝对钙水平重要;② 测纠正钙;③注意容量状态及肾功能；④除外其他 因素;纠正腹水、盐水为主、抗肿瘤治疗。 药物治疗——利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐 * 肾功能不全：去诱因 化疗 纠肾衰 * 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇 * 高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日

化疗（一） 单药： CTX 400mg IV d1-d4→50-100mg P.O CTX 1.2-1.6g IV 1/3W Melphalan 8-10mg/天 5-7天 →2mg/天 8-12mg/d d1-d41/4W

化疗（二） 联合化疗 M2.melphalan 6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg） BUNU 62.5mg IV by d-p d1 CTX 600-800mg IV冲 d1 Prednisone 60-100mg P.O d1-d21每周递减 VCR 1-2mg IV d21 35天一疗程。 MP：M：6mg/m2 d1-d4 P：60mg/m2 d1-d4

化疗（三） 联合化疗 Vmcp-VBAP. 二方案交替使用。每方案用三周期。 VCR 1mg IV d1 VCR 1mg IV d1 Melphoalen 5.5mg/m2 po d1-d4 ADM 30mg/m2 IV d1 CTX 11Omg/m2 po d1-d4 BCUN 30mg/m2 IV点 d1 Prednisone 60mg/m2po d1-d4 Prednisone 60mg/m2 po d1-d4

化疗（四） * 甲基强地松龙 2.0/次 3次/周 4-6周 难治性骨髓瘤： * VAD VCR 0.4mg/d IV点 d1-d4 ADM 9mg/M2 IV点 d1-d4 DF 40mg/m2 P.O. d1-d4. D9-d11. D17-d20 * VAD+Verapamil. Verapanil 5mg先冲，后每点滴中加15mg。 * CTX 6O0mg/m2 IV d1-d4. 1/4W * Toniposide.DF.CTX VM26 30mg/m2 IV点 d1-d2或 d1-d3 CTX 2Oomg/m2 IV d1-d7或d1.3.5.7 DF 40mg IV d1-d7 * 甲基强地松龙 2.0/次 3次/周 4-6周

附6 难治性骨髓瘤 原发耐药：1.尽管治疗仍进展。 2.开始稳定但总不能达到客观反应，最后进展。 附6 难治性骨髓瘤 原发耐药：1.尽管治疗仍进展。 2.开始稳定但总不能达到客观反应，最后进展。 继发耐药或复发：开始有反应，继之复发或停药复发。 难治性骨髓瘤治疗方案： VAD方案: VCR 0.4mg/d 静点 d1---d4 (Barlogie 1984) ADM 9mg/m2.d. 静点 d1---d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 1/28--35d d 9--12, d 17--20, 处治有效率82%，难治性为53%，复发者43%。

附10 NCI发展了VAD为CEVAD 其他：大剂量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。 CTX 1000mg/m2 I.V. d6 Etoposide 50mg/m2.d1 CI.V. d1--d4 VCR 0.4mg/d CI.V. d1--d4 ADM 9mg/m2/d. d1--d4 DXM 40mg p.o. d1--d4 其他：大剂量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。

附8 VCD方案: Vm26 30mg/m2 d1--d3 本组 1997 CTX 200mg/m2 d1, d3, d5, DXM 10--20mg/d d1--d7 1/28 25例：RR 76% （难治与复发性） M2变异 (Finnish Laukemia Group) VCR 0.03mg/kg I.V. d1 CTX 10mg/kg I.V. d1 Lomustine 40mg p.o. d1 1/35 Melphalan 0.25mg/kg p.o. d1--d4 Methglprednisolone 0.8mg/kg p.o. d1--d7 80例难治性MM，停药复发者反应率为92%，维持治疗中复发者为34%。

附5 烷化剂治疗MM的中数生存期 时间 作者 方案 例数 自诊断起 中数生存（月） 1943--52 Feinleib 238 3.5 时间 作者 方案 例数 自诊断起 中数生存（月） 1943--52 Feinleib 238 3.5 1960 Osgood 600 7.1 1964 Korst CTX 2mg/kg/day 165 32 1968 Alexanian melphalan 1mg/kg 82 34 × 4 1/6w 1980 MRC melphalan 1mg/kg/g×7 174 26 1/3w + pred CTX 600mg/mg I.V. 1/3w 1977 Case M2 48 ~48 1979 Bergsagel MCBP 83 31 1981 Salmon Vmcp--VBAP(VCAP) d52 35--38

联合化疗与MP方案比较优劣 多发性骨髓瘤患者6633例，来自27个随机试验比较 CCT与MP之优劣： 结论 * 反应率 CCT 60.0% Mp53.2% (p<0.0001) * 死亡率 CCT 组降低1.5%的死亡率（p=0.6） * 二组方案不同但从剂量强度比较未显示优劣 * 未能证实高危病人能从CCT中受益

化疗（五） 干扰素治疗：疗程3-6月 * 高危、耐药者合并使用， 有条件可常规合 并化疗用。 * 有复发倾向者化疗间歇期使用，适长平台期（Plateau Phase）。

干扰素治疗多发性骨髓瘤疗效 IFNа2b:单药 2mu/d ORR 14-36% IFNа-2b诱导治疗 活延长4.5月，总生存期延长5.8月 1518例随机分二组：A:IFN+化疗组 B：化疗组 反应率A：58.8% B：49.3% 无病进展 A22月.B18月. 总生存：A37月.B31月. IFNа-2b 维持治疗 923例随机分二组：A：IFNа2b. B ：对照. 无病进展期：A：19月. B：12月. 整体生存期：A：40月. B：34月.

骨髓移植： * 同种异体干细胞移植： 有力条件：姓名 IgA β2m低 病期早 处缓解期 不利条件：确诊与移植相差1年以上，β2m>2.5μ 女性接受男性供者干细胞 病期晚 自体移植：年轻 化疗敏感

Thaliomide（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤 药物开发： 20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。 1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管生成。 Ⅱ期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d×3程 10例有效 CR 2 PR 2。

机理： 通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制MM细胞 调节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1β、TNFа、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。

用法 Thalidomide 200mg qN ×4W评价，有效、稳定、继服，进展加重200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用的量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。

疗效 作者 病期 剂量 例数 反应率 Weber 隋性MM 200-600mg/d 26例 35% 作者 病期 剂量 例数 反应率 Weber 隋性MM 200-600mg/d 26例 35% Rajkumar 隋性MM 200-800mg/d 16例 38% Barlogie 进展期 200-800mg/d 169例 14%（CR+PR） 36%M蛋白 ↓25%以上 Rajkumar 干细胞移植 200-800mg/d 84例 32% 失败者

不良反应： 镇静、嗜睡、皮疹、脱屑、皮肤干燥、瘙痒、末梢神经炎、便秘、乏力、口干、头痛、头昏、直立性低血压、震颤、心率缓慢、甲低、深静脉血栓、皮肤坏死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月经不规律等。

多发性骨髓瘤预后不良因素 β2m↑ 高令 原浆细胞形态 浆细胞标记指数↑ 浆细胞内RNA↓ 临床并贫血 血小板下降血钙高 白蛋白低 LDH↑ IL-6↑ 胸苷激酶↑ 亚二倍体细胞多 对治疗反应快 原发耐药

多发性骨髓瘤疗效评定指标及标准（国内） <附>多发性骨髓瘤疗效判定指标及标准（国内） 判定指标： * 直接指标： ．血清或尿中M蛋白比治前减少50%以上 ．浆细胞肿瘤二个最大直径之积缩小50%以上 ．溶骨损害再钙化

* 间接指标：  BM中浆细胞减少80%以上或降至<5%  HB↑20g/L或红细胞压积上0.06持续 一月(不输血)  高血钙(>2.982mmol/L)降到正常。  血尿素氮（≥10.71mmol/L)降到正常。  日常生活自理状态改善二级以上。

疗效标准： * 部分缓介：具如下二个条件 ．直接指标一项达到要求。 ．间接指标有二项达到要求。 * 进步：下列各项至少有一项合乎条件 ．只有一项直接指标达到要求，而无间接指标合乎要求。 ．血或尿中M蛋白减少20-50%。 ．浆细胞肿瘤缩小20-50%。 ．至少有二项间接指标达到要求。 * 无效：附合以下二个条件者 ．异常值均末达到要求。 ．只有一顶间接指标达到要求。

附2 恶性浆细胞疾病临床分类 恶性浆细胞病 限局性 弥漫性 孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 附2 恶性浆细胞疾病临床分类 恶性浆细胞病 限局性 弥漫性 孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 *包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980)

附1 限局性浆细胞瘤的治疗 • 病人表现软组织或骨病变。 • 活检：细胞学、细胞化学、免疫荧光。 • 诊断完成，排除MM。 附1 限局性浆细胞瘤的治疗 • 病人表现软组织或骨病变。 • 活检：细胞学、细胞化学、免疫荧光。 • 诊断完成，排除MM。 • 局部治疗—手术、放疗。 • 残余病变：化疗。 • 严密追踪。

附3 孤立性骨髓瘤（SPB） 男：女=3：1 发病年龄比MM轻10岁 临床表现：骨损--脊柱多于周缘骨（53.3%:46.5%) 25%造成神经损伤（脊髓或神经根）。 某些表现为末梢多神经病变，皮肤及器官肿 大（特别是淋巴结）。 25%血清学改变—单克隆成份。 预后：85%患者追踪10年，局部复发，远处播散发展或 骨髓瘤新损害发生后不久75%变成MM。 ∴58%患者变成MM，但预后优于MM。

附4 髓外浆细胞瘤 男：女=1.5:1 发病年龄轻于MM10岁 表现：上呼吸道、口腔、鼻咽、个别肺、皮肤、 淋巴结、胃肠道、卵巢、子宫。 附4 髓外浆细胞瘤 男：女=1.5:1 发病年龄轻于MM10岁 表现：上呼吸道、口腔、鼻咽、个别肺、皮肤、 淋巴结、胃肠道、卵巢、子宫。 25%可能检出“M”蛋白，<4%尿轻链。 预后：6—50%局部复发（五年内）。 16%播散成MM。

附7 VID方案 VCR 2mg I.V. d1 DXM 40mg/d d1--d4 1/28 Idarubicin 6mg/m2 d1 (或d1, d3) 有效率75% Z--Dex. Zavedos(Idarubicin) 10mg/m2. d d1--d4 DXM 40mg/d d1--d4 (第一疗程 DXM d8--11，d15--18单用） 有效率58%，初治者73%）

附9 西班牙PATHEMA组: BCNU 30mg/m2 I.V. d1 ADM 30mg/m2 I.V. d1 VCR 1mg I.V. d1 BCNU 30mg/m2 I.V. d1 ADM 30mg/m2 I.V. d1 D.F 25mg/m2 d1--d4, d9--12, d17--20 第二程仅d1--d4） 反应率22%

青年骨髓瘤病人的临床表现  NCI clinic 3278例MM clinic 4081例MM NCI 3815例MM 年龄<40岁占0.18% 临床特征： * 1/3年龄<40岁者为轻链或IgD，而<30岁者更以轻链及 IgD为特征。 * 多伴骨破坏及骨外播散，骨外播散在<30岁者占80%。 * 骨疼乏力、感染、贫血、肾衰、高血钙等与其他年龄组 同，化疗反应也相似，5年、10年生存率高于其他。 Mayo  年龄<40岁分别占0.3%及3%

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