病例讨论—— 获得性血友病 解放军总医院第一附属医院 王心慧

1 病历简介 2 获得性血友病

简要病史 一般情况 患者男性，58岁 入院日期 2014-10-21 主 诉 上腹部胀痛不适半月余 一般情况 患者男性，58岁 入院日期 2014-10-21 主 诉 上腹部胀痛不适半月余 既 往 史 1年前体检发现腹腔内囊性占位性病变 未行特殊处理，否认 高血压、糖尿病等 病 史，自述磺胺药物过敏

病例特点 一般特点 中年男性，慢性起病，进行性加重 诱 因 饱餐 主要表现 上腹部持续胀痛，阵发性加剧，无放射痛 伴恶心，呕吐物为胃内容物 一般特点 中年男性，慢性起病，进行性加重 诱　　因 饱餐 主要表现 上腹部持续胀痛，阵发性加剧，无放射痛 伴恶心，呕吐物为胃内容物 就医过程 北京医院，北京肿瘤医院，中日友好医院 对症处理后症状缓解不明显 入院查体 T36.7℃ P 86次/分 R 18 次/分 BP 121/78mmHg 身高172cm 体重60kg BMI 20.28kg/㎡ 上腹膨隆，见胃肠型，蠕动波不明显，腹肌软，上腹压 痛，无反跳痛

初步诊断 十二指肠恶性肿瘤？ 高位不全性肠梗阻 胃潴留 慢性浅表性胃炎 双肾囊肿

诊疗经过 两次手术 入院后给予胃肠减压、洗胃，灌肠，补液对症处理 10-27 胰十二指肠切除术，历时11h40m 术中 出血约1000ml 输入红细胞4u、血浆600ml 术后 累计间断输入红细胞33u、血浆4000ml 11-18 腹腔大量出血，DSA效果差，HR 140bpm，Hb 76g/L 11-19-0:00 急诊剖腹探查 术中 岀血约600ml 输入红细胞6u、血浆800ml 血管造影行动脉栓塞效果差

诊疗经过 转入ICU 输大量成分血 多次血栓弹力图（TEG） Hb最低59g/L 11-19 人凝血因子Ⅶ 5mg 11-19 4:30 第2次手术后即刻 输大量成分血 红细胞 血浆 凝血酶原复合物 纤维蛋白原 人凝血因子Ⅷ 多次血栓弹力图（TEG） 凝血因子缺乏，凝血功能差 Hb最低59g/L 11-19 人凝血因子Ⅶ 5mg 11-20 人凝血因子Ⅶ 4mg 11-21 撤除呼吸机，拔除气管插管

诊疗经过 再次严重出血 输血、止血效果差 TEG：凝血因子活性弱，内源性凝血途径明显异常 11-24 协和医院查凝血因子全套 11-22 15:00 腹部术区、右侧桡动脉导管置入处大量出血 输血、止血效果差 TEG：凝血因子活性弱，内源性凝血途径明显异常 11-24 协和医院查凝血因子全套 11-26 凝血因子全套结果回报 右侧桡动脉有创监测导管后，压迫一小时后仍出血不止。

明确诊断 获得性血友病 十二指肠腺癌 胃残端瘘、横结肠瘘 贫血 腹腔出血 肺部感染

治 疗 10.27 第一次术后 抗感染、抑酸、抑酶、营养支持等治疗 抑酶 醋酸奥曲肽 0.6mg泵入 抑酸 注射用兰索拉唑 30mg bid 头孢曲松 2g qd 注射用奥硝唑 0.5g bid

11-19 4:30 第2次手术后即刻输大量成分血 红细胞 血浆 凝血酶原复合物 纤维蛋白原 人凝血因子Ⅷ 11-19 人凝血因子Ⅶ 5mg iv 11-20 人凝血因子Ⅶ 4mg iv

止血药分类及作用机理 作用于凝固过程 作用于血小板 作用于血管 收缩血管，管腔变窄， 出血减少 安络血（卡巴克络） 新安络血（卡络磺钠） 影响凝血因子 VK1、VK3、VK4 去氨加压素 重组VII因子、VIII因子 凝血酶原酶复合物 抗纤溶剂 氨甲环酸 促纤维蛋白生成 人纤维蛋白原、凝血酶、蛇毒血凝酶 作用于血小板 血小板活化并凝聚，在破损处机械性堵塞 酚磺乙胺（止血敏） 双乙酰胺乙酸乙二胺（新凝灵） 作用于血管 收缩血管，管腔变窄， 出血减少 安络血（卡巴克络） 新安络血（卡络磺钠）

机体内与凝血相关的因子 因子 名称 合成部位 半衰期（h） 功能分类 凝血途径 III 组织因子 多种细胞 辅因子 外源 VII 稳定因子 肝 3-6 维生素K依赖蛋白酶原 VIII 抗血友病因子 肝等 15 内源 IX Chrismas因子 18-24 XI 血浆凝血活酶前质 52 蛋白酶原 XII 接触因子 48-6 激肽释放酶原 35 高相对分子质量激肽原 150 I 纤维蛋白原 72-108 结构蛋白、细胞粘附 共同 II 凝血酶原 60-96 IV 钙离子 V 易变因子 肝、血小板 15-36 X Stuart-Prower因子 30-50 XIII 纤维蛋白稳定因子 肝、巨噬细胞 72-120 转谷氨酰胺酶原

主要作用于血液凝固过程的止血药 * 外源性止血 内源性止血 共同途径 需要Vk参与 外源性补充 氨甲环酸 抑肽酶 去氨加压素 多组份 血凝酶 VIII 氨甲环酸 抑肽酶 去氨加压素 多组份 血凝酶 单组份血凝酶

治 疗 11月27日血浆置换（新鲜冰冻血浆4500ml） 人凝血因子Ⅷ 12瓶 q12h 11月28日环磷酰胺、利妥昔单抗、人凝血因子Ⅶ 11月29日激素 12月1日人凝血因子Ⅶ4mg q3h，12次后人凝血因子Ⅶ4mg q6h，无人凝血因子Ⅶ时凝血酶原复合物600u q6h ；12月16日人凝血因子Ⅶ4mg q12h ，凝血酶原复合物600u q12h 人凝血因子Ⅶ 共使用284支 环磷酰胺1.0mg/kg 0.8g

治 疗 11月29日-12.4甲泼尼龙琥珀酸钠 80mg 1/日，每周减量20mg，后续缓慢减量，目前8mg 1/日 治 疗 11月29日-12.4甲泼尼龙琥珀酸钠 80mg 1/日，每周减量20mg，后续缓慢减量，目前8mg 1/日 12.4-12.15 60mg qd 环磷酰胺0.4g 2/周，共使用5周，后续0.4g 1/周，两周，目前环磷酰胺0.2g 2/周 利妥昔单抗 500mg 1/周 共六周

获得性血友病 自发发生的自身免疫性疾病 既往凝血功能正常的患者体内产生针对自身凝血因子的特异性抗体 ITC - Acquired Haemophilia 获得性血友病 自发发生的自身免疫性疾病 既往凝血功能正常的患者体内产生针对自身凝血因子的特异性抗体 发病率: 1~ 4 / 1,000,000人.每年 FVIII 抗体最常见 表现为严重出血 死亡率高达 22%（8－33%） 17

发病年龄分布 评估患者432例 老年人常见 平均年龄：~ 61岁 年龄范围：5-93岁 5 – 20岁： 4 % 21 – 40岁：15 % ITC - Acquired Haemophilia 发病年龄分布 评估患者432例 老年人常见 平均年龄：~ 61岁 年龄范围：5-93岁 5 – 20岁： 4 % 21 – 40岁：15 % 41 – 60岁：21 % 61 – 80岁：50 % >81岁： 10 % 双峰分布：年轻以女性为主，多见于产后出血、自身免疫病，年老以男性为多，常见于肿瘤 发病时的年龄（岁） 18

相关疾病 发病机理多样，与多种疾病相关: 抗体出现可能是肿瘤或自身免疫性疾病的首发症状 ~ 50% 的患者原因不明 ITC - Acquired Haemophilia 相关疾病 发病机理多样，与多种疾病相关: 自身免疫性疾病 妊娠 恶性疾病（肿瘤） 其它：糖尿病、肝炎、皮肤病、反复输血等 与某些药物治疗相关 ：青霉素、干扰素、磺胺类药物等 抗体出现可能是肿瘤或自身免疫性疾病的首发症状 ~ 50% 的患者原因不明 该患者有肿瘤、手术病史，直接诱发因素 19

诊断困难 疾病意识不够 医院实验室条件 患者在确诊并接受正确治疗之前已经接受大量的血制品治疗，导致疾病恶化 ITC - Acquired Haemophilia 诊断困难 疾病意识不够 医院实验室条件 患者在确诊并接受正确治疗之前已经接受大量的血制品治疗，导致疾病恶化 正确的诊断是开始正确治疗的关键因素 典型的临床表现及实验室检查 20

出血的特点 通常以突发严重的（弥漫性）出血为主要表现（>85 % 患者） 患者往往既往没有出血性疾病病史 ITC - Acquired Haemophilia 出血的特点 通常以突发严重的（弥漫性）出血为主要表现（>85 % 患者） 患者往往既往没有出血性疾病病史 出血往往是自发的，或仅仅有很小的损伤 多个部位出血，出血往往比出现抑制物的遗传性血友病严重 肌肉出血（间隔综合症） 血尿，便血 胃肠道出血，脑出血及咽后出血 外科手术后出血 少见关节出血 21

实验室诊断 aPTT延长，纠正试验阳性 FVIII活性下降（通常<15%） FVIII抗体定量检测 ITC - Acquired Haemophilia 实验室诊断 aPTT延长，纠正试验阳性 FVIII活性下降（通常<15%） FVIII抗体定量检测 抗体浓度与残余FVIII活性无明显线性关系 抗体滴度与临床表现也无明显相关性，与治疗用FVIII量也无关  诊断困难，治疗无法预测 22

ITC - Acquired Haemophilia 治疗策略 快速控制 出血 急性期 治疗策略 清除抗体 长期策略 双重目标 23

急性期治疗 FFP RBC PCCs / APCCs 大剂量的血浆来源 /重组 FVIII 冷沉淀 血小板 人活化凝血因子VII 其它 ITC - Acquired Haemophilia 急性期治疗 人活化凝血因子VII PCCs / APCCs 大剂量的血浆来源 /重组 FVIII RBC 血小板 其它 (血管加压素/抗纤溶药物，静脉用免疫球蛋白) FFP 冷沉淀 抗体-清除 (-减少) 血浆置换，免疫吸附 24

长期策略 永久性清除抗体 治疗基础疾病 联合治疗 免疫抑制 糖皮质激素±细胞毒性药物 （如环磷酰胺、利妥昔单抗、环孢素等） ITC - Acquired Haemophilia 长期策略 永久性清除抗体 治疗基础疾病 联合治疗 免疫抑制 糖皮质激素±细胞毒性药物 （如环磷酰胺、利妥昔单抗、环孢素等） 免疫调节－静脉用免疫球蛋白 清除或减少抗体：免疫吸附或血浆置换 推荐在明确诊断获得性血友病后尽早开始免疫抑制治疗（B级，IIb级证据） 25

谢 谢