第十章 灭菌制剂与无菌制剂

第十章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1.灭菌制剂：系指采用物理和化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。 2.无菌制剂：系指在无菌环境下采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。

第十章 灭菌制剂与无菌制剂 第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 3.灭菌制剂与无菌制剂的分类 注射剂：小容量注射剂、大输液、冻干粉针 眼用制剂：滴眼液、眼用膜剂、眼膏等 植入剂：植入片、棒、微球等 局部外用：外伤、烧伤等创面用制剂 手术用制剂：止血海绵剂、骨蜡

二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求 ⑴ 无菌：不得含有任何活的微生物。 ⑵ 无热原：静脉注射或脊椎腔注射以及一次用量 >5ml的注射剂必须检查热原。 ⑶ 澄明度：不得有肉眼可见异物，不溶性微粒符合 药典要求。 ⑷ 安全性：具良好生物相容性，对组织无刺激性， 特别是非水溶剂和附加剂必须无刺激性和毒性。 ⑸ 渗透压：要求与血浆等渗或接近。供静注大容量 注射剂要求等张。 ⑹ pH值：一般注射剂pH4~9，眼用pH5~9，脊椎 腔pH5~8 ⑺ 稳定性：贮存期内安全有效。 ⑻ 降压物质：符合规定。

第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 一、水处理技术 （一）概述 《中国药典》把制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。 （二）各种水的来源和质量要求 原水：自来水或深井水。不能药用。 饮用水：经净化处理，符合标准。是制药用水的原水。用于药材漂洗、制药用具粗洗。除另有规定外，可作药材提取溶剂。

制药用水 纯化水 注射用水 灭菌注射用水 注射用水：为纯化水经蒸馏或反渗透制得的水，用作配制注射剂的溶剂。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用无菌粉末的溶解或稀释。 纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的制药用水。用作配制普通药物制剂或试验用水，药材提取，但不得用于注射剂的配制。

各种制药用水之间的关系 电渗析法 饮 用 水 纯 化 水 反渗透法 蒸馏 离子交换法 蒸馏法 注 射 用 水 灭菌注射用水 灭 菌

（三）原水处理技术 1.初滤和精滤 石英砂滤器、活性炭滤器、细滤器 组成。（细滤器聚丙烯多孔管缠绕聚丙烯滤线组成，可除5μm以上微粒）

2.电渗析法(除带电的离子杂质) 优点： 缺点： 不用酸碱处理，较离子交换法经济 水比电阻低5万～10万Ω·cm 原理: 阴极 阳极 浓水区 + — 阴极 阳极 浓水区 淡水区 阳离子膜 阴离子膜

电渗析法原理 1 2 3 4 5

3.反渗透法 目前国内纯化水制备使用较多的方法。具有耗能低、水质好、设备使用与保养方便等优点。制备纯水的工艺如图10-2。

(三)原水处理技术 3.反渗透法

4.离子交换法 化学纯度高100万Ω·cm以上 优点: 设备简单 成本低，耗能小 除热原不可靠，树脂需再生或定期更换 缺点: (三)原水处理技术 4.离子交换法 采用离子交换树脂除去水中阳、阴离子的方法，对热原、细菌有一定的清除作用。 化学纯度高100万Ω·cm以上 设备简单 成本低，耗能小 优点: 除热原不可靠，树脂需再生或定期更换 缺点:

离子交换树脂 阳离子交换树脂 阴离子交换树脂 非极性基团 极性基团 - SO3 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂 H + OH - + (-) SO3 - N(CH3)3 + 阳离子交换树脂 阴离子交换树脂 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂 非极性基团 极性基团

4. 离子交换法 贮存型 工作型 原理： 阳离子交换树脂 阴离子交换树脂

混合树脂床串联

离子交换原理 离子交换法 观看动画

（四）注射用水的制备技术 1. 蒸馏法 制备注射用水最经典、最可靠的方法。 塔式、亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器及气压式蒸馏水器。

塔式蒸馏水器 冷凝器 隔沫装置 冷凝器 蒸发锅

制水过程: ①锅中放蒸馏水或去离子水，蒸气（蒸气选择器除去夹带水滴）进入蛇形管加热锅内水 ②加热蒸气喷入废气排出器不冷凝的气体（CO2、NH3）排出，蒸汽由于热量损失部分冷凝成水回到锅内（回气水），补充锅内水，过量从溢水管排出。 ③锅中水受热蒸发通过隔沫装置（挡板和中性玻璃管），除去泡沫和雾滴，绕过拱形挡水罩，雾滴再一次被阻挡。 ④上升水蒸气二级冷凝，先在塔顶被U型冷凝器冷凝后掉在挡水罩的凹槽中流入第二冷凝器继续冷凝，最后得到蒸馏水。

塔式蒸馏水器制水过程

多效蒸馏水器——主要设备 蒸馏塔 设备固定架 控制面板 冷凝器

多效蒸馏水器特点： 热效率高、耗能低（单效的三分之一）、出 水快、纯度高、水质稳定，自动控制。 图10-3列管式多效蒸馏水器结构示意图。 选用四效以上蒸馏水器较合理。

2 .反渗透法 《美国药典》收载该法为注射用水法定方法之一， 目前国产膜材除离子不彻底，仍用蒸馏法。 除去一价离子达90% ～ 95% 二价离子98% ～ 99%，同时还能除去微生物、热原及病毒，但除氯离子能力差，达不到药典要求 一级反渗透 二级反渗透 能彻底除氯离子

3.综合法 阴离子树脂床 混合树脂床 阳 离 子 树 脂 床 电渗析或 反渗 透 砂滤 活性炭 过滤 细滤 脱气塔 自来水 注射用水 多效蒸馏水机或 气压式蒸馏水机 热贮水器(80℃)

4.注射用水的收集保存 注射用水贮罐和输送系统易滋生细菌，应设在线清洗、灭菌设施。多用臭氧、紫外线。 一般检查项目: 氯化物、重金属、硫酸盐等 5.注射 用水 质量 检查 pH 5.0-7.0 氨≯0.00002% 无热原

小结： 电渗析法 原 水 反渗透法 原理 离子交换法 制水 过程 注射用水 蒸馏法

第二节灭菌制剂与无菌制剂的相关技术与理论 二、液体的过滤技术

二、液体的过滤技术 （一）概述 过滤(filtration)是利用过滤介质截留液体中 混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。 过滤介质称为滤材； 待过滤液体称为滤浆； 被截留的固体称为滤饼或滤渣； 通过过滤介质的液体称为滤液。

二、液体的过滤技术 （二）过滤机制与影响因素 1.过滤机制 ⑴介质过滤（P174 图10-4） ①表面过滤：粒子被截留在介质表面，能截留大于过滤介质孔径的粒子。常用微孔膜、超滤膜、反渗透膜等。 ②深层过滤：粒子被截留在介质内部，能截留小于过滤介质孔径的粒子。粒子通过“架桥”、静电力或范德华力的作用。砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉等。 ⑵滤饼过滤：粒子先在介质表面聚集形成滤饼，介质只起支撑作用。

2.影响滤过的因素 Poiseuile公式： V-单位面积上的过滤容量 P-操作压力，r-介质层毛细管半径，t-滤过时间 L-毛细管长度，η-液体黏度 影响滤速因素及提高滤速的方法： ①压力：加压或减压，提高压差 ②孔隙大小 ③黏度：升高温度降低黏度 ④毛细管长度：滤饼厚，滤速慢。预滤减少滤饼厚度。设法使颗粒变粗减少滤饼的阻力，增加过滤面积。

（三）过滤器与过滤装置 1. 过滤介质（滤材）与助滤剂 ①滤纸：普通滤纸孔径1~7μm ②脱脂棉：应为长纤维否则易脱落 ③织物介质：棉织布、绢布、帆布、尼龙等 ④烧结金属过滤介质：钛粉末烧结的滤器 ⑤多孔塑料过滤介质：聚乙烯、聚丙烯烧结管状滤材 ⑥垂熔玻璃过滤介质：中性硬质玻璃烧结而成 ⑦多孔陶瓷：白陶土、硅藻土烧结的筒式滤材 ⑧微孔滤膜：厚度0.12~0.15μm孔径0.01~14μm

（三）过滤器与过滤装置 常用助滤剂：硅藻土（二氧化硅）、活性炭 滑石粉、纸浆 2.砂滤棒滤器 硅藻土滤棒：质地疏松，适于粘度高、大量药液，根据滤速分粗、中、细号，生产中用中号。 多孔素瓷滤棒：由白陶土烧结而成。质地致密，滤速比硅藻土滤棒慢，用于低黏度药液。 　　特点：价廉易得，滤速快，适于大生产中粗滤，易脱砂，对药液吸附性强，难清洗，改变药液pH值，吸留滤液多。

3.垂熔玻璃滤器：用硬质玻璃烧结而成。漏斗、滤球、滤棒三种形状。 3号 常压过滤 4号 减压或加压 6号 除菌过滤 　 特点：化学性质稳定，无脱落，无吸附，不影响药液pH值，易清洗， 不易出现裂漏、脱屑。价格高，易破碎。可内垫绸布或滤纸。可加热灭菌，1%~2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。

4.微孔滤膜过滤器：以微孔滤膜作过滤介质的过滤装置。终端过滤。 （P176图10-5） 特点: 孔径小，均匀，截留能力强；质地轻而薄，孔隙率大，阻力小，滤速快，加大压差也不易出现泄漏；无介质脱落，不影响药液pH值；吸附性小，不滞留药液；滤膜用后弃去，不会交叉污染；易堵塞，有些纤维素膜稳定性不理想。孔径0.25～14μm多种规格。

4.微孔滤膜过滤器 微孔滤膜常用材料：①醋酸纤维素膜：适于无菌过滤；②硝酸纤维素膜：常用；③醋酸纤维与硝酸纤维素混合酯膜：常用；④聚酰胺(尼龙)膜：弱酸、稀酸、碱和普通溶剂；⑤聚四氟乙烯膜：酸、碱、有机溶剂；⑥聚偏氟乙烯膜：耐氧化、耐热pH1-12;⑦其它 圆盘形膜滤器（单层板式压滤器）和圆筒形膜滤器 5.其它过滤器：板框式压滤机、钛滤器（钛滤棒和钛滤片，将钛粉末加工制成滤过元件，滤速大可作注射液的脱炭滤过） 、核径迹微孔滤膜和超滤等。

（四）常见过滤方式 1.高位静压过滤 2.减压过滤（P177图10-6） 3.加压过滤（P177 图10-7）

三、热原（pyrogen）去除技术 1.热原的定义、组成与危害 热原是微生物产生的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜与固体膜之间。 内毒素由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是致热活性中心。脂多糖化学组成因菌种的不同而异，热原的分子量106左右。大多数细菌都能产生热原，革兰氏阴性杆菌致热力最强。

热原的危害 含热原的注射液注入人体后，能产生人体特殊致热反应的物质。约半小时人体就发冷、寒战、体温升高、全身痛、出汗、恶心呕吐等，严重时高烧40度、昏迷、虚脱、甚至死亡。

2.热原的性质 ⑴耐热性： 100 ℃不破坏， 120℃ 4h破坏98% 180℃3~4h、200 ℃ 2h 250℃ 45min 650℃1min ⑵滤过性：热原1~5nm，滤器不能截留 ⑶吸附性：活性炭可以吸附。 ⑷水溶性：可溶于水。 ⑸不挥发性：不挥发，但可随水蒸气雾滴带入。 ⑹其它：被强酸、强碱、强氧化剂、超声破坏。 彻底破坏热原

3.热原的主要污染途径 ⑴溶剂（注射用水）带入：主要原因。 ⑵原辅料带入。 ⑶生产过程中污染：GMP要求洁净度很高。 ⑷容器、用具、管道和装置等带入。 ⑸注射器具带入（针头、针筒、输液管）。

4 .除热原的方法 ⑴高温法：250℃30分钟以上 ⑵酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠 ⑶吸附法 ：活性炭（0.1%~0.5%），同时有助滤 脱色作用。 ⑷蒸馏法 ⑸离子交换法：热原被交换到树脂上 ⑹凝胶滤过法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛） ⑺反渗透法；通过三醋酸纤维膜除热原。 ⑻超滤法：3.0~15nm超滤膜。 ⑼其它方法：二次以上湿热灭菌，微波。

四、渗透压调节技术 1. 等渗与等张概念 注入机体内的液体要求与体液等渗或等张，否则易产生刺激性或溶血等。 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液。 渗透压是溶液的依数性之一（物理化学概念）。 溶液中质点数相等者为等渗溶液。 0.9%氯化钠、5%葡萄糖为等渗溶液。 肌注耐受：0.45%~2.7%氯化钠 静注：等渗或偏高渗（视红细胞膜为理想半透膜） 脊髓腔内注射：必须调节至等渗。

四、渗透压调节技术 1. 等渗与等张概念 等张溶液：系指与红细胞膜张力相等溶液，在等张溶液中红细胞体积不会改变，不会溶血（生物概念）许多药物等渗浓度与等张浓度相同或相近。 0.9%氯化钠既等渗又等张。 红细胞膜不是理想的半透膜，如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等在等渗条件下，可自由通过红细胞膜，导致膜外水分进入细胞，致胀大破裂，引起溶血。

例如，2.6%甘油与0.9% 氯化钠渗透压相等，但2.6%甘油100%溶血，所以等渗不代表等张。一般加入氯化钠或葡萄糖即可避免溶血。 如10%甘油、4.6%木糖醇、0.9% 氯化钠的复方甘油注射液，不产生溶血。

例1：配制100ml氯化钠等渗溶液，问需加入 氯化钠多少克？ 查表：1%氯化钠冰点降低值为0.58℃ 则 1%：0.58=X%：0.52 2. 渗透压调节方法（计算）： 冰点降低数据法 血浆冰点-0.52℃，任何溶液 只要其冰点降低到-0.52，即与血浆等渗 。 P180 表10-2一些药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量根据这些数据可计算要配制的药物溶液的等渗浓度。 例1：配制100ml氯化钠等渗溶液，问需加入 氯化钠多少克？ 查表：1%氯化钠冰点降低值为0.58℃ 则 1%：0.58=X%：0.52 X=0.897%

例2：配制 2%的盐酸普鲁卡因等渗溶液100ml ， 问加多少克氯化钠可调节至等渗 ？ 解：查表1%盐酸普鲁卡因冰点降低值为0.12℃， 则2%盐酸普鲁卡因冰点降低值为0.24℃， 0.52-0.24=0.28 1%：0.58=X%：0.28 X=0.28/0.58=0.48 公式： W：配制等渗溶液所需加入等渗调节剂的量（%） a：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低值

例2：2%盐酸普鲁卡因就相当于0.36g氯化钠，应加氯化钠：0.9 - 0.18×2=0.54g 氯化钠等渗当量法 ： 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。如查表盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即与1g盐酸普鲁卡因呈等渗效应的氯化钠的量为0.18g。 例2：2%盐酸普鲁卡因就相当于0.36g氯化钠，应加氯化钠：0.9 - 0.18×2=0.54g 冰点降低法计算为0.48g 。两种计算方法结果有差别 X=0.9-EW X：100ml药物溶液所需等渗调节剂的用量 E：欲配制药物的氯化钠等渗当量 W：100ml溶液中药物的含量 EW=E1W1+E2W2+…+ENWN（复方制剂） …

例3：配制100ml葡萄糖等渗溶液，需加无水 葡萄糖多少克？ 查表无水葡萄糖氯化钠等渗当量E为0.18 根据：0.9%氯化钠为等渗溶液 则：100ml相当于0.9克/0.18=5克

例4：配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其成等 渗，需加多少克氯化钠或无水葡萄糖？ 查表：盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28 无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18 （0.9- 0. 28 ×2） ×200/100=0.68克（氯化钠） 0.68/0.18=3.78克（葡萄糖）

作业：1：配制以下处方的溶液1000ml，分别采用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量计算所需的氯化钠的量。 处方 1%溶液冰点降低值 氯化钠等渗当量 硼酸 0.67g 0.28 0.47 氯化钾 0.33g 0.44 0.78 氯化钠 适量 注射用水至 100m l

作业：2.配制0.5%硝酸银滴眼液100ml，使成等渗应加多少克硝酸钾？（硝酸银的氯化钠等渗当量为0.32，硝酸钾的氯化钠等渗当量为0.6） 4.习题集P41七、计算题1.2.3

第二节灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术和理论 第十章 灭菌制剂与无菌制剂 第二节灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术和理论

五、灭菌与无菌操作技术 灭菌：用适当的物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和牙孢。 灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和牙孢的方法和技术。 无菌：指在任一指定物体、介质或环境中不得存在任何活的微生物。 无菌操作法：指整个操作过程在无菌环境中制备无菌制剂的方法或技术。 防腐：指用物理和化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。 消毒：用物理和化学方法杀灭或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。

五、灭菌与无菌操作技术 热力灭菌法 湿热灭菌法 射线灭菌法 灭菌法 化学灭菌法 气体灭菌法 药液法 干热灭菌法 热力灭菌法 湿热灭菌法 物理灭菌法 过滤除菌法 射线灭菌法 灭菌法 化学灭菌法 气体灭菌法 药液法 无菌操作法 无菌产品的微生物存活概率，即无菌保证水平（SAL）≤10-6 。 第二节灭菌制剂与无菌制剂相关技术和理论 五、灭菌与无菌操作技术

五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 1.热灭菌法 ⑴干热灭菌法（干热环境） ①火焰灭菌法：火焰直接灼烧灭菌的方法。 特点：迅速、可靠、简便。 适于耐火焰的材质，不适于药物。

②干热空气灭菌法：高温干热空气灭菌的方法。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法　1.热灭菌法 ⑴干热灭菌法（干燥环境） ②干热空气灭菌法：高温干热空气灭菌的方法。 本法热穿透力差，温度不均匀。适于耐高温的制品及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品。不适于橡胶、塑料及大部分药品。 灭菌条件： 135~145℃，需3~5小时 160~170℃，需2小时以上 170~180℃，需1小时以上 250 ℃ 需45分钟以上

⑵湿热灭菌法：系指在高温高湿环境中灭菌的方法。由于湿热潜热大，穿透力强，容易使细菌蛋白变性或凝固，灭菌效率比干热法高。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 1.热灭菌法 ⑵湿热灭菌法：系指在高温高湿环境中灭菌的方法。由于湿热潜热大，穿透力强，容易使细菌蛋白变性或凝固，灭菌效率比干热法高。 ①热压灭菌法：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌最可靠，杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。

适于耐高温、耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属制品、胶塞、膜滤过器等。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法1.热灭菌法 （2）湿热灭菌法 ①热压灭菌法：卧式热压灭菌柜 条件：116 ℃ ；压力：67kPa； 时间：40分钟 121 ℃ ；压力：97kPa； 时间：30分钟 126 ℃ ；压力：139kPa 时间：15分钟 适于耐高温、耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属制品、胶塞、膜滤过器等。

②流通蒸气灭菌法：常压下100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。30~60分钟。适于消毒及不耐高热制剂，但本法不能杀灭所有芽胞。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 1.热灭菌法 （2）湿热灭菌法 ②流通蒸气灭菌法：常压下100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。30~60分钟。适于消毒及不耐高热制剂，但本法不能杀灭所有芽胞。 ③煮沸灭菌法：沸水中加热灭菌的方法。煮沸30~60分钟。灭菌效果差常用于注射器的消毒。必要时加抑菌剂如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。

五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法1.热灭菌法 （2）湿热灭菌法 ④低温间歇灭菌法：用60~80 ℃水或流通蒸气加热60min，杀死微生物繁殖体，然后室温放置24小时，让芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行多次，直至杀灭所有芽胞为止。本法适于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点费时、工效低、灭菌效果差。必要时加抑菌剂。

影响湿热灭菌的因素： ⑴微生物种类和数量： 耐热、耐压：芽胞＞繁殖体＞衰老体 数量越少所需灭菌时间越短。 ⑵蒸气性质：饱和蒸气热量高，穿透力大，灭菌效率高；湿饱和蒸气含有水分，含热量低，穿透力较差；过热蒸气温度高，但穿透力差，灭菌效率低。 ⑶灭菌温度和时间：温度高时间长，药物分解多，在保证灭菌前提下降低温度或缩短时间。 ⑷介质性质：中性环境微生物的耐热性最强，碱性次之，酸性不利于生长。制剂中含营养物质如糖、蛋白质等，增强细菌耐热性。

使用热压灭菌柜注意事项： ⑴必须使用饱和蒸气。 ⑵用前排尽灭菌柜内空气，否则压力表上所示压力是蒸气和空气之和，结果压力虽达到要求而温度达不到。蒸汽中含1%空气传热系数降低60% 。 ⑶灭菌时间以全部药液温度达到所要求的温度时算起。温度表显示的是灭菌器内的温度，最好能直接测定灭菌物的温度。250ml药液，预热15~30分。⑷灭菌完毕停止加热，压力降到0才能放出柜内蒸气，稍打开柜门，15~20min后再全部打开 。

用过滤法除去微生物的方法。适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。 繁殖菌>1μm；芽胞≤ 0.5μm 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 　 2.滤过灭菌法（机械除菌） 用过滤法除去微生物的方法。适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。 繁殖菌>1μm；芽胞≤ 0.5μm 除菌滤器：微孔薄膜滤器0.22μm或0.3μm G6 号垂熔玻璃滤器、 白陶土滤柱孔径1.3μm。必须在无菌条件下进行操作。

适于空气灭菌、液体灭菌、物料表面灭菌，不适于药液和固体深部的灭菌。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 3.射线灭菌法 （1）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。灭菌力最强的波长254nm。紫外线促使核酸蛋白变性，同时使空气中氧气产生臭氧，而达到共同杀菌作用。 适于空气灭菌、液体灭菌、物料表面灭菌，不适于药液和固体深部的灭菌。 特点：直线传播，能被不同表面反射或吸收；穿透力微弱，但易穿透洁净空气和水；普通玻璃吸收紫外线。对人体照射过久，发生结膜炎、红斑及皮肤烧灼。一般操作前开启1~2小时，操作时关闭。

原理：利用微波的热效应和非热效应（生物效应）相结合实现灭菌。热效应使微生物蛋白变性失活。非热效应干扰微生物正常代谢。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 3.射线灭菌法 （2）微波灭菌法 原理：利用微波的热效应和非热效应（生物效应）相结合实现灭菌。热效应使微生物蛋白变性失活。非热效应干扰微生物正常代谢。 极性分子在超高频电磁场中产生共振频率高达4.9×109次/s，分子超高速旋转。离子化物质也以超高速运动，摩擦生热。

（2）微波灭菌法：采用微波（高频率电磁波300MHz~300GHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具干燥的作用。 特点：穿透力强，表里一致的加热，具有低温（70~80℃）、常压、快速（2~3min）、高效、均匀、保质期长（不破坏药物原有成分）、无污染、易操作、易维护、产品保质期长（延长1/3以上）、节能、不污染环境、操作简便、设备易维护。

（3）辐射灭菌法：采用放射源辐射（60Co和137Cs）的γ射线或适宜电子加速器发生的电子束进行电离辐射杀灭微生物的方法。 五、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌法 3. 射线灭菌法 （3）辐射灭菌法：采用放射源辐射（60Co和137Cs）的γ射线或适宜电子加速器发生的电子束进行电离辐射杀灭微生物的方法。 特点：不升高产品温度，适于热敏药物的灭菌；穿透力强，可用于密封安瓿和整瓶药液；灭菌效率高。但设备价格高，对操作人员有潜在危险，也许产生药效降低、毒性物质或发热物质。 不适于蛋白、多肽、核酸等灭菌，还会引起某些高分子材料的降解。

1.气体灭菌法：气态杀菌剂如环氧乙烷、甲醛、过氧化氢、臭氧等。适于环境消毒及不耐热器具。 五、灭菌与无菌技术 （二）化学灭菌法 化学灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。对繁殖菌有效，不能杀灭芽胞。 1.气体灭菌法：气态杀菌剂如环氧乙烷、甲醛、过氧化氢、臭氧等。适于环境消毒及不耐热器具。 2.药液灭菌法：适于皮肤、无菌器具和设备的消毒常用消毒液： 0.1%~0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）、2%酚或煤酚皂、75%乙醇、 1%聚维酮碘等。

五、灭菌与无菌技术 （三）无菌操作法 无菌操作法系指在无菌控制条件下制备无菌制剂的操作方法。所用一切用具、材料及环境均须灭菌，操作需在无菌操作室或无菌柜中进行。适于不耐热无菌制剂的制备，一般不再灭菌。 1.无菌操作室的灭菌 （1）甲醛溶液加热熏蒸法：灭菌彻底常用。连续3h，密闭12~24h，再将25%氨水加热，氨气送入约15min ，以清除甲醛蒸气，然后通无菌空气至室内排尽甲醛为止。

（2）紫外线灭菌：工作前开启紫外灯空气消毒1h，操作间歇开0.5~1h。 五、灭菌与无菌技术 （三）无菌操作法 1.无菌操作室的灭菌 （2）紫外线灭菌：工作前开启紫外灯空气消毒1h，操作间歇开0.5~1h。 （3）液体灭菌： 3%酚、2%煤酚皂、0.2%苯扎溴铵、75%乙醇喷洒或擦拭，用于无菌室的空间、墙壁、地面、用具等。 （4）臭氧灭菌法：近年来用臭氧代替紫外线 2.无菌操作 无菌操作室、层流超净台和无菌操作柜。操作人员进无菌操作室前要洗澡，换无菌服、帽和清洁鞋，头发内衣不得外露。100级净化。

F与F0 值为验证灭菌方法的灭菌效果的重要参数。 五、灭菌与无菌技术 （四）灭菌效力的检查方法与F0 值 灭菌方法是否可靠，能否杀灭所有微生物的增殖体及芽胞，一般抽样作无菌检查。由于抽样误差和检验方法的局限性，检查结果为无菌也不可靠。因此必须对灭菌方法的可靠性进行验证。 F与F0 值为验证灭菌方法的灭菌效果的重要参数。

1.D值： 在一定温度下杀灭90%微生物（或残存10%）所需的灭菌时间 。D值越小灭菌效率越高。 灭菌时微生物杀灭速度符合一级速度过程： N0：原有微生物数 Nt：灭菌时间t时残存微生物数 k：灭菌速度常数 令D值为斜率的负倒数，即： D值即为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100至lg10）所需时间。与微生物种类、环境和灭菌温度有关。

2. Z值 当温度升高,k增大，D值变小。在一定温度范围内(100-138 ℃)lgD与T呈直线关系。 由上式可知，Z值为降低一个lgD值所需升高的 温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的 温度。 Z=10 ℃，意为灭菌时间减少到10%，而具 有同等灭菌效果所需升高的的温度为10 ℃。 设T2=121℃ ，T1=110℃，则 D2=0.079D1 即110℃灭菌1min与121℃灭菌0.079min其灭菌效果相当。

3.F值与F0 值 F 值系指在一定灭菌温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的在参比温度下灭菌的时间，以min为单位。

F0值 ：在湿热灭菌时，常用参比温度为121℃（灭菌彻底），以嗜热脂肪芽胞杆菌作为指示菌， 该菌在此温度下，Z=10 ℃。则： F0值为在一定灭菌温度（T），Z值为10 ℃时灭菌t时间，所产生的灭菌效果与121 ℃，Z值为10 ℃所产生的灭菌效果相等时，其灭菌效果相当于121 ℃灭菌F0时间（min）的效果。即把所有温度下的灭菌时间转换成与121 ℃等效的灭菌时间。 灭菌过程中只需记录灭菌温度与时间即算出F0 值

灭菌过程中灭菌物的温度与时间如下： 按公式计算如下：100℃为起点加热1分钟至102℃ 时间 （min) 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9-39 40 41 42 43 44 温度（℃） 100 102 104 106 108 110 112 115 114 按公式计算如下：100℃为起点加热1分钟至102℃

计算结果说明44分钟内一系列温度下的灭菌效果相当于121 ℃灭菌8.49min的灭菌效果。 F0值计算要求测定灭菌物品内部的实际温度，将不同温度与时间对灭菌效果的影响统一到121 ℃灭菌效力，包括升温、恒温、冷却三部分热能对微生物的总致死效果。

生物F0值由微生物的D值、初始数及残存数所决定。当Nt为10- 6，原有菌数的百万分之一（可认为无菌）或100万个制品中只允许一个染菌，即达到可靠的灭菌效果。因此，生物F0值即相当于121 ℃热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需的时间。微生物初始数越大，需要时间越长，故尽量减少污染。

影响F0值大小的主要因素： ⑴容器大小、形状及热穿透性。 ⑵灭菌产品溶液性质、填充量。 ⑶灭菌器内容器数量及分布（各层、四角、中间）

测定 F0值应注意的问题： ⑴选择灵敏度高重现性好精密度为0.1 ℃的热电偶 ⑵将热电偶置于灭菌物品内部，通向外部记录仪 ⑶对灭菌工艺和灭菌器进行验证，灭菌器内热分布 应均匀，重现性好。 适当增加安全因数，一般50%。 规定 ＞8min，实际操作应控制在12分钟。

六、空气净化技术 （一）概述 空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。分为工业净化和生物净化。 空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。 工业净化系指除去空气中悬浮尘埃粒子创造洁净空气环境如电子工业，可能还有除臭、增加空气负离子等要求。 生物净化不仅除去空气中悬浮尘埃粒子而且要求除去微生物等以创造洁净空气环境。如制剂生产车间、生物实验室、手术室。

《药品生产质量管理规范》中洁净区ABCD四个级别。 （二）洁净室净化标准 《药品生产质量管理规范》中洁净区ABCD四个级别。 洁净级别 尘埃数（粒/升） 温度 相邻级别室压差 湿度 浮游菌 粒径≥0.5μm （℃） （% ） cfu/4h (b) A(静态100) ≤3500 ＜1 B(动态100) ≤3500 18~26 正压 40~60 10 C(10万) ≤350000 100 D(＞100000 ) ≤3500000 200

不同制剂对洁净度的要求： ①＞50ml最终灭菌制剂，要求在万级称量、配制、过滤，在百级条件下灌封； ② ＜50ml最终灭菌制剂，要求在万级称量、配制、过滤、灌封； ③最终不灭菌的无菌制剂，要求在百级下生产； ④口服制剂要求在10万配制、分装； ⑤外用制剂30万级下生产。

（三）空气净化技术（空气过滤法） 1.空气过滤：初效、中效、亚高效、高效过滤器 图10-9净化空调系统基本流程 2.净化气流的组织 层流（垂直与水平）

第十章灭菌制剂与无菌制剂 第三节注射剂（injections）

注射剂（俗称针剂）系指药物与适宜溶剂或分散介质制成的供注入人体内的溶液、乳状液或混悬液及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。 一、概述 注射剂（俗称针剂）系指药物与适宜溶剂或分散介质制成的供注入人体内的溶液、乳状液或混悬液及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。 （一）注射剂的分类与给药途径 1.分类：按分散系统分类。 溶液型：易溶于水且水中稳定的药物。 混悬型：水中难溶性或要求延长药效的药物。 乳剂型：水不溶性药物溶解在油性溶剂中,再分散在水相。 注射用无菌粉末(粉针)：水中不稳定药物

⑵皮下注射：注于真皮和肌肉之间，1~2ml，主要水溶液，吸收速度稍慢，皮下比肌肉敏感，具刺激性的混悬液不易皮下注射 （一）注射剂的分类和给药途径 2. 注射剂的给药途径 ⑴皮内注射：注于表皮和真皮之间，0.2ml以 下，过敏试验及疾病诊断。 ⑵皮下注射：注于真皮和肌肉之间，1~2ml，主要水溶液，吸收速度稍慢，皮下比肌肉敏感，具刺激性的混悬液不易皮下注射　 ⑶肌肉注射：1~5 ml液体制剂均可。 ⑷静脉注射：推注和滴注。推注用量5~50ml ,滴注最少50ml，最高可达数千毫升。多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊液一般不宜静脉注射。

⑸脊椎腔注射：10ml以下。神经组织敏感，脊髓液循环慢，易引起头痛、恶心、呕吐 2. 注射剂的给药途径 ⑸脊椎腔注射：10ml以下。神经组织敏感，脊髓液循环慢，易引起头痛、恶心、呕吐 ⑹动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、动脉栓塞剂。 ⑺其它：心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射等。

（二）注射剂的特点 1.药效迅速，作用可靠。 2.适于不宜口服的药物，如消化液破坏或有刺激性 3.适于不能口服给药的患者，如昏迷、抽搐、惊厥 不能吞咽或呕吐。 4. 局部定位给药，如口腔科、局部麻醉。 5.可产生长效作用 6.比其它液体制剂贮存时间长 7.依从性差 ，注射时疼痛，给药不便。 8.价格贵，制备过程复杂，成本高。 9.质量要求高。

必须采用注射用规格且符合药典规定或国家药品标准。药厂可再订 “内控标准 ”，生产前需作小样试制，合格后方可使用。 （三）注射剂的发展 （自学） 二、注射剂处方组成 （一）注射用原料药要求 必须采用注射用规格且符合药典规定或国家药品标准。药厂可再订 “内控标准 ”，生产前需作小样试制，合格后方可使用。 （二）常用注射用溶剂 1.注射用水 最常用。

2.注射用油 植物油：常用豆油、麻油、茶油、花生油等 质量要求：应无异臭，无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液；10℃时应保持澄明。碘值（油中不饱和键）79~128，碘值高易氧化；皂化值（游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量）185~200，皂化值表明油的种类和纯度。过低杂质多，过高失去油脂性质；酸值（表明油中游离脂肪酸的多少）小于0.56，酸值高酸败严重。 植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成，贮存时与空气、光线接触易产生化学变化，产生特异的刺激性臭味称为酸败。酸败的油脂产生低分子的醛、酮类和脂肪酸，有刺激作用。

3.其它非水溶剂 ⑴乙醇：可供静注或肌注。浓度可达50% ， ＞ 10%会有溶血或疼痛感。 ⑵丙二醇：浓度10% ~60%，用作皮下或肌注有局部刺激性。供静注或肌注。溶解范围广。 ⑶聚乙二醇：PEG300、400常用。 ⑷甘油：黏度和刺激性大,不单独作注射剂溶剂，浓度1% ~50% ⑸二甲基乙酰胺（DMA）：能与水、乙醇任意混合。浓度0.01%。连续使用有慢性毒性。

（三）注射剂主要附加剂 见P195表10-6注射剂常用的附加剂 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫 代硫酸钠 金属螯合剂：EDTA-2Na 缓冲剂：醋酸和醋酸钠、枸橼酸和其钠盐 抑菌剂：苯甲醇，羟苯丁酯、甲酯，苯酚，三氯叔 丁醇，硫柳汞 局麻剂(止痛剂):盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇 等渗调节剂：NaCl、葡萄糖、甘油 增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂等

三、注射剂的制备 溶剂制备 容器处理 工艺流程

第三节 注射剂（ injections） 三、注射剂制备 （一）水处理 注射用水，2010年版《中国药典》二部 P500规定pH值应为5.0~7.0、含氨量小于0.00002%， 硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属按纯化水项下检查，细菌内毒素、微生物限度均应符合规定。并规定制备后12小时之内使用。

第三节 注射剂 （二）容器的处理 1.安瓿 规格：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml中性硬质玻璃制成的安瓿（曲颈易折和粉末安瓿）要求水针剂使用曲颈易折安瓿。同时装粉末与溶剂，容器分为两室，上装溶剂，下装粉末，中间特制隔膜分开。用时将顶部塞子压下，隔膜即打开，溶剂流下溶解药物。

注射剂需高温灭菌并要长期贮存。 玻璃容器质量要求：⑴应无色透明 ⑵具低膨胀性、高耐热性，不易爆裂 ⑶熔点低，易于熔封 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 2.安瓿的成分与产品质量关系 注射剂需高温灭菌并要长期贮存。 玻璃容器质量要求：⑴应无色透明 ⑵具低膨胀性、高耐热性，不易爆裂 ⑶熔点低，易于熔封 ⑷不得有气泡、麻点及砂粒 ⑸足够的物理强度，不易破损 ⑹有高度的化学稳定性 若玻璃含过多的游离碱将增高注射液的pH值；若耐腐蚀性差，灭菌或常贮时会产生“白点”和“ 脱片”甚至混浊现象；若外形规格差别大不利于机械化生产 ⑺需避光时，采用琥珀色玻璃。

（1）中性玻璃：低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性较好，适于近中性或弱酸性注射剂。 （2）含钡玻璃：耐碱性好，作为碱性较强注射剂的容器。 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 （二）注射剂容器的处理 安瓿的玻璃材质有三类： （1）中性玻璃：低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性较好，适于近中性或弱酸性注射剂。 （2）含钡玻璃：耐碱性好，作为碱性较强注射剂的容器。 （3）含锆玻璃：化学稳定性更好，耐酸、碱，不易受药液腐蚀，耐高温高压。

（二）注射剂容器的处理 3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性 化学检查：耐酸性、耐碱性等 装药检查：与药液的相容性 4.安瓿的洗涤 一般用，质量较差的用0.5%醋酸灌瓶蒸煮，100℃ 30分钟 ⑴甩水洗涤法：去离子水或蒸馏水，灌满甩出，反复三次。可灌满后加热蒸煮，趁热甩干。适于5ml以下安瓿。耗水多，洗涤效果欠佳。 ⑵ 加压喷射气水洗涤法：生产中常用。气-水-气-水-气，4-8次，最后用注射用水。所用压缩空气要洁净。也有此法与超声波洗涤相结合。

（二） 注射剂的容器和处理方法 5.安瓿的干燥与灭菌 第三节 注射剂的制备 四、注射剂的制备 （二） 注射剂的容器和处理方法 5.安瓿的干燥与灭菌 120℃～140℃烘箱干燥或180℃干热灭菌90分钟。大生产时多用隧道式烘箱由红外线发射装置和安瓿传送装置组成，加热温度为200 ℃，目前用远红外线干燥可达250~300℃

1.投料计算 按处方正确计算投料量，准确称量，应两人核对。若灭菌或贮存后含量下降，应酌情增加投料量。如含结晶水注意换算。 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 （三）药液的配制 1.投料计算 按处方正确计算投料量，准确称量，应两人核对。若灭菌或贮存后含量下降，应酌情增加投料量。如含结晶水注意换算。 原料（附加剂）用量=实际配液量×产品含量% 实际配液量=实际灌装量+灌注时损耗量

2.配制用具的选择与处理 带搅拌器的夹层锅配液，夹层可通蒸气加热或冷凝。 配制用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 （三）药液的配制 2.配制用具的选择与处理 带搅拌器的夹层锅配液，夹层可通蒸气加热或冷凝。 配制用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等 处理：硫酸清洁液洗涤、清水洗，用前注射用水洗。配液后立即洗净，加少量硫酸清洁液或75%乙醇放置备用，以免长菌。

浓配法：将全部药物加部分溶剂配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再过滤，然后再稀释至所需浓度。优点可滤除溶解度小的杂质。 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 （三）药液的配制 3. 配液方法 浓配法：将全部药物加部分溶剂配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再过滤，然后再稀释至所需浓度。优点可滤除溶解度小的杂质。 稀配法：将全部药物一次性加入所需的溶剂，配成所需的浓度。适于原料质量优的药物。

配液注意事项： ①配制应在洁净环境中进行，所有器具、原料和附加剂尽可能无菌； ②配制毒剧药，严格称量与核对，谨防交叉污染 ③不稳定药物注意调配顺序，先加稳定剂或通惰性气体，控制温度及避光等。

配液注意事项： ④活性炭的应用： 活性炭用量：0.1%～0.3％ 活性炭的作用：助滤、除杂、脱色、吸附热原 活性炭使用条件：酸性(pＨ3～5) 中吸附性强，碱性溶液中出现脱吸附，反而杂质增加，最好用酸碱处理并活化后使用。加热煮沸冷至45℃～50℃ ，吸附 20 ～ 30分钟。分次吸附较一次吸附好。 对药液也可能产生吸附作用。 配制油溶液，将注射用油150℃干热灭菌１～２小时，放冷。。 药液配好后，要进行半成品质量检查，主要是pＨ值、含量等，合格后方能过滤罐封。

（四）罐装与封口 1.滤过 砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等预滤，微孔滤膜终滤。 2.罐封：包括灌装和封口两步，灌注后应立即封口，以免污染。罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达到100级。 要求剂量准确，药液不沾瓶口，注入量应比标示量稍多。封口要严密不漏气，顶端圆整光滑，无尖头和小泡。封口方法有拉封和顶封。拉封严密。手工罐封和机械罐封。通气问题：常用氮气和二氧化碳。先通气，再罐液，再通气。

1.灭菌 从配制到灭菌不得超过12小时。如耐热最好116℃ 40分钟灭菌。 第三节 注射剂 三、注射剂的制备 （五）灭菌和检漏 1.灭菌 从配制到灭菌不得超过12小时。如耐热最好116℃ 40分钟灭菌。 灭菌时间可根据情况适当延长或缩短，按 F。大于8min来进行灭菌验证。

2.检漏：灭菌检漏两用灭菌器，灭菌完毕，从进水管放冷水，淋洗降温，然后抽气，灭菌器内压力降低，如漏气空气将被抽出，停止抽气，将有颜色的液体加入，再将有色水抽出，取出安瓿，淋洗后剔出有颜色的安瓿。

2、细菌内毒素或热原检查：热原法定方法为家兔法、细菌内毒素采用鲎试剂法 第三节 注射剂的制备 （六）注射液的质量检查 1、可见异物检查（＞50μm） 2、细菌内毒素或热原检查：热原法定方法为家兔法、细菌内毒素采用鲎试剂法 3、无菌检查 4、pH测定同一品种差异不得＞±1.0 5、其它：装量检查、降压物质检查、异常毒性检查、刺激性、过敏性等。

五、举例 1、维生素C注射液（分析处方） 处方：维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g 注射用水加至 1000ml 制备：通CO2 。 Vc显强酸性，直接注射疼痛，调pH6.0-6.2减少疼痛增加稳定性；易氧化、水解而失效；温度升高分解加快。100℃15分钟灭菌为宜。 2、盐酸普鲁卡因 注射液 3、二巯丙醇注射液 （注射用油为溶剂）

输液系指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液（一次100ml以上）。 一、输液的分类与质量要求 （一）输液的分类与临床用途 第四节 输液（infusions） 输液系指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液（一次100ml以上）。 一、输液的分类与质量要求 （一）输液的分类与临床用途 1.电解质输液 补充体内水分、电解质，纠正酸碱 平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液。 2.营养输液 用于不能口服吸收营养患者。糖类、氨基酸类、维生素、脂肪乳类。 3.胶体输液　用于调节渗透压。多糖类、明胶类、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。 4.含药输液 含治疗药物的输液如替硝唑、左氧氟沙星200mg(100ml) 、300mg(100ml) 500mg(100ml)

（二）输液的质量要求 输液的质量要求与注射剂基本一致。 1.无菌、无热原及可见异物要求更加严格。 2.pH在保证疗效和稳定的基础上力求接近人体 3.渗透压为等渗或偏高渗。 4.不得添加任何抑菌剂并在贮存中稳定。 5.应无毒副作用，不能有引起过敏的异性蛋白及降压物质，不会引起血象的任何异常变化，不损害肝、肾功能等。

表10- 8 输液与小针剂的区别 类 别 小针剂 输液 剂量 ＜50ml ≥ 100ml 给药途径 肌注、静注、脊椎腔 静脉滴注 表10- 8 输液与小针剂的区别 类 别 小针剂 输液 剂量 ＜50ml ≥ 100ml 给药途径 肌注、静注、脊椎腔 静脉滴注 皮下、局部注射 工艺要求 配制到灭菌12h内完成 配制到灭菌4h内完成 附加剂 抑菌剂、止痛剂、增溶剂 不得加入任何附加剂 不溶性微粒 10μm以上≯6000粒 10μm以上≯25粒 25μm以上≯600粒 25μm以上≯3粒 渗透压 等渗 等渗、高渗或等张

二、输液的制备 （一）输液制备工艺流程图 万级 百级

（二）输液的生产环境要求 输液的不同制备工艺过程对环境洁净度有不同要求。洁净级别不同的相邻房间静压差应大于5Pa,洁净室（区）与室外大气静压差>10Pa。

（三）输液容器和处理方法 1.玻璃瓶 具有透明、耐热、耐压、瓶体不变形的优点，但密封差，易碎。 硬质中性玻璃瓶，瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小适中，利于封口。用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果好，能中和瓶壁游离碱，但腐蚀设备。2%氢氧化钠（50~60℃）冲洗或1%~3%碳酸钠，碱对玻璃有腐蚀作用，冲洗时间不宜过长，适于机洗且是新瓶而洁净度高。

（三）输液容器和处理方法 2.塑料瓶（聚丙烯、亦称PP瓶） 耐腐蚀， 具有无毒、质轻、耐热、耐压、机械强度高、化 学稳定性好，密封好，无脱落物、生产中污染机 会少等优点。 新生产线将制瓶、灌装、密封三位一体化， 无菌条件下完成。 3.塑料袋 吹塑成型后立即灌装，不仅减少 污染且提高工效。重量轻、运输方便、不用破损、 耐压。PVC软塑对人体有害，现国外用非PVC软 塑

4. 橡胶塞 酸碱法处理，水洗呈中性，用纯化水煮30分钟，用注射用水洗净备用。 隔离膜：常用涤纶薄膜。逐张分散，乙醇浸泡或放入蒸馏水中112~115℃加热30分钟或煮沸30分钟 ，再用注射用水动态漂洗干净。

（四）输液配制 1.稀配法：原料质量好，可采用稀配法。加0. 1%~0.3%注射用活性炭30分钟后过滤，一般不加热。 2. 浓配法 见注射剂 （五）输液滤过 预滤时，滤棒应先吸附一层活性炭，并反复回滤。一般用陶瓷滤棒、垂熔玻璃滤棒或板式压滤机进行预滤。精滤用微孔滤膜，孔径0.65或0.8μm 加压三级过滤装置：砂滤棒-G3滤球-微孔滤膜

（六）输液灌封 灌封由药液灌注、加隔离膜、盖胶塞和轧铝盖四步组成。灌封是制备输液的重要环节，必须严格按操作规程操作。膜要放端正，洁净度达100级 （七）灭菌 从配制到灭菌不得超过4小时，逐渐升温，预热20~30分钟，116℃、68.64kPa （0.7kg/cm2）维持40分钟。 F。>8min，常用12min。 塑料输液袋109℃ ，45分钟灭菌。 灭菌温度因品种不同各有不同。

三、输液的质量检查（按《中国药典》规定） ㈠可见异物与不溶性微粒检查 目视检查（50μm以上粒子）还必须检查不溶性微粒。 微粒造成局部循环障碍，引起血栓,微粒过多，局部堵塞和供血不足，造成组织缺氧产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，被巨噬细胞吞噬和增殖引起组织肉芽肿；微粒可引起过敏；微粒还可引起热原样反应。 ㈡热原及无菌检查 ㈢含量与pH及渗透压

㈣ 主要存在的问题及解决方法 可见异物与微粒问题 微粒：炭黑、碳酸钙、纤维素、纸屑、粘土、玻 璃屑、细菌和结晶等。 ⑴原辅料质量：如葡萄糖含有少量蛋白质、水解不完全的糊精、钙盐等杂质；氯化钠中含钙盐、镁盐、硫酸盐杂质等造成乳光、白点、混浊。 ⑵输液容器与附件质量：白点由橡胶塞、玻璃容器 ⑶生产工艺与操作：车间洁净度差，容器、附件洗涤不净，滤器选择不当，过滤及灌封操作不当，工序安排不合理等。 ⑷输液操作及输注装置的问题：输液器前端有终端过滤器（0.8μm微孔滤膜）。

2.染菌问题 ⑴染菌后输液出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象。 ⑵染菌原因：主要生产过程中污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、漏气等。 ⑶解决方法：防污染是关键。染菌数增加，菌尸体增加，热原反应几率增加。严格灭菌、密封。 3.热原反应 临床上时有发生，约84%是使用过程中污染

五、举例（处方分析：剂型、各成分作用、制法） 例1. P207葡萄糖输液： 5%、10%、25%、50%注射用葡萄糖，盐酸调pH值。 临床用途：补充体液、营养、强心、利尿、解毒 配制方法：煮沸注射用水溶解、浓配、盐酸调pH值、加活性炭煮沸15分钟，趁热过滤(每一步目的) 工艺分析：①盐酸中和胶粒上电荷；②煮沸使糊精水解、蛋白凝固除杂；③ 灭菌后颜色变黄（５－羟甲基呋喃甲醛缩合）和pH值下降（乙酰丙酸和蚁酸） 调pH值3.8～4.0较稳定。

例2： 复方氯化钠输液 工艺：氯化钠、氯化钾溶于注射用水（总量10%），加0.1%活性炭，浓盐酸调pH 3.5～6.5，煮沸5～10分钟，加氯化钙，停止加热，过滤除炭，加注射用水至全量，再加少量活性炭，过滤。 后加氯化钙可避免与水中碳酸根离子生成沉淀，煮沸除CO2 。两次加活性炭除杂效果好。

例3.复方氨基酸输液 ⑴临床用途：提供静脉营养、烧伤创伤等蛋白质严重缺失的患者、肝硬化和肝病所致的蛋白紊乱 ⑵配制方法：热蒸馏水溶解、充氮气饱和，加抗氧剂亚硫酸氢钠、10% 氢氧化钠调pH值6.0、0.15%活性炭、氮气下灌封，110 ℃30分钟灭菌。 ⑶处方及工艺分析： ①只有L-型氨基酸才能被人体利用 。8种必需氨基酸和2种半必需氨基酸处方中必需加入。 ②原料不纯影响澄明度，原料要反复精制 ③易氧化，受氧、光、温度、金属离子的影响

例4.静脉注射用脂肪乳 ⑴临床用途：高能量肠外营养液，适于不能口服和严重缺乏营养的患者（大手术、大面积烧伤、肿瘤） ⑵配制方法（在氮气流下操作）：高速组织捣碎机、高压乳匀机，121 ℃15分钟灭菌， 5～10 ℃下贮存。 ⑶处方及工艺分析： ①高纯度原料，毒性低的强乳化剂 ②乳滴＜1μm，大小均匀

⑴临床用途：提高渗透压、维持血压，治疗休克。 例5.右旋糖酐输液（血浆代用品） ⑴临床用途：提高渗透压、维持血压，治疗休克。 中分子量（4.5万~7万）、低分子量（2.5万~4.5万）、小分子量（1万~2.5万）三种。分子量越大，排泄越慢。 ⑵配制方法：注射用水加热煮沸，浓配、 加1.5%活性炭煮1～2h 、加氯化钠调等渗，在加活性炭， 112 ℃30分钟灭菌.⑶处方及工艺分析： ①不妨碍血型试验、不得在脏器蓄积 ②右旋糖酐由蔗糖经特定细菌发酵后产生的葡萄糖聚合物，易染热原，故活性炭两次除杂，加大用量 ③黏度大高温过滤，灭菌温度高易变黄。

第十章 灭菌制剂与无菌制剂 第五节 注射用无菌粉末 一、概述 注射用无菌粉末（粉针），临用前用灭 菌注射用水、生理盐水等溶解后注射，适于 在水中不稳定，特别是对湿热敏感的抗生素 及生物制品。 按生产工艺不同分为注射用无菌粉末直 接分装制品和注射用冷冻无菌粉末制品两类。 二、质量要求：粉末中无异物、粉末细 度或结晶度适宜、无菌及无热原。一般为非 最终灭菌产品，必须采用无菌操作。

三、注射用无菌分装工艺 （一）生产工艺 1.原材料及容器的准备 无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时在无菌条件下粉碎、过筛等。安瓿、小瓶、胶塞均需灭菌。 2.分装 必须在高洁净度（百级）的无菌室中按无菌操作法进行。分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下。 3.灭菌与异物检查 耐热产品可灭菌，不耐热产品必须严格按无菌操作。 4.印字包装

（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决方法 1.装量差异 流动性差造成 2.可见异物问题 3.无菌问题 4.吸潮变质 环境，胶塞透气和铝盖松动。

三相点(O)温度0.01℃，压力4.6mmHg（610.38Pa ） 四、注射用冻干无菌粉末的制备工艺 1.冷冻干燥原理： 三相点(O)温度0.01℃，压力4.6mmHg（610.38Pa ） 常温常压下加热： 冰 水 蒸气 压力<4.6 mmHg ，不管温度如何变化，水只有固态和气态。 升高温度或降低压力，均由固态直接变为气态。 b c d a

冷冻干燥优点： ⑴避免药品因高热分解； ⑵产品质地疏松，溶解迅速； ⑶含水量低，真空下干燥，不易氧化，利于长 期贮存； ⑷杂质微粒少，污染机会少； ⑸剂量准确，外观优良。 不足：⑴溶剂不能随意选择； ⑵重新溶解时某些产品出现浑浊； ⑶特殊设备成本高

2.冷冻干燥曲线及其分析 冷冻干燥是将含大量水分的物料预冻至冰点以下 ，通常-50℃~ -40℃ ，在真空条件下加热使冰直接升华为蒸气。因为利用升华达到除水分的目的，也称升华干燥。 冷冻干燥可分为升华和再干燥阶段，升华第一步加热使冰变为气吗，温度不易超过共熔点。干燥第二步加热，板温控制在30 ℃ 左右，直至制品达到板温即为终点。

3.冷冻干燥设备 立式冷冻干燥机Scientz-12SN 宁波新芝。液晶显示：隔板温度曲线、冷阱温度曲线、样品温度曲线。 空载冷阱<-80 ℃, 真空度<10Pa 1Pa=0.0075mmHg 由制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统四部分组成。

低于产品共熔点(冷却时水和溶质同时冻结的温度)以下10~20℃ 罐装前操作与注射剂相同置 （二）冻干无菌粉末的制备工艺 预冻 低于产品共熔点(冷却时水和溶质同时冻结的温度)以下10~20℃ 罐装前操作与注射剂相同置 安瓿或西林瓶 恒温减压 恒压升温 升华干燥 一次、多次 再干燥 继续升温至0 ℃ 或室温

分为眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂等。也有临用前现配成溶液或混悬液的固体制剂。主要发挥局部作用（外用）。 第十章 灭菌制剂与无菌制剂 第六节 眼用制剂 一、概述 眼用制剂：直接用于眼部疾病的无菌制剂。 分为眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂等。也有临用前现配成溶液或混悬液的固体制剂。主要发挥局部作用（外用）。 眼用新剂型：膜剂、眼胶、接触眼镜。 本节主要介绍眼用液体制剂。

二、药物经眼吸收途径 1.药物经角膜吸收 药物 角膜 前房 虹膜 眼球内部 角膜由脂肪外层、水性中层和粘蛋白内层组成，内外层较薄，中层较厚，角膜无血管，是阻止外来物质侵入屏障。 2.结膜吸收：药物 结膜 巩膜 眼球后结膜血管丰富，巩膜血管少，渗透性都比角膜好。经结膜血管网进入体循环，不利于进入房水，也可能产生全身副作用。 眼以外途径（口服、注射），分布后到达眼部。在血液与眼之间存在血液-房水屏障，阻止药物在眼部达到有效浓度。

3.影响吸收的主要因素 （1）药物从眼睑缝隙的损失：正常泪液容量 7μl，若不眨眼容纳30μl，一滴药液约 50~70μl,约90%损失,泪液对药液稀释损失更大。药液可进入鼻腔或口腔中，然后进入胃肠道。增加滴药次数，提高生物利用度。 （2）全身吸收：药物进入眼结膜的同时，也通过外周血管从眼组织中消除。结膜的血管和淋巴管较多，当外来物质刺激时血管扩张，进入血循环比例很大，可能引起全身副作用。

（3）药物水溶性与pH值：角膜内、外层均为类脂物，因而脂溶性物质易渗入，但中层为水溶性，因此双亲性物质易透入角膜。完全解离或完全不解离的药物难以透过完整角膜。中性时流泪最少，pH近中性吸收增加。 （4）刺激性：当药物刺激性较大时，使结膜血管和淋巴管扩张，进入血循环的药物比例增大，消除增加，另泪腺分泌增多，药液被稀释，溢出或流入鼻腔或口腔，引起全身副作用。

弱碱性药物在碱性溶液中疗效好。小分子药物通过细胞间隙透入角膜。

（5）表面张力：滴眼剂的表面张力越小，越利于与角膜上皮接触及泪液混合，使药物易于透入。加表面活性剂促进吸收。 （6）粘度：黏度增加，药液流失减少，延长药物与角膜的接触时间，利于吸收，尚可降低刺激性。

四、滴眼剂与洗眼剂的定义与质量要求 （一）滴眼剂 1.定义 滴眼剂（eye drop）系指由药物与适宜辅料制成的无菌液体制剂。分为水溶液或油溶液、混悬液或乳浊液。 2. 质量要求（外用剂型） ⑴ pH值：不当可引起刺激，流泪，甚至角膜损伤。眼可耐受pH值5.0~9.0，pH6~8无不适感，pH<5.0或>11.4有明显不适。碱性更易损伤角膜。调pH值要兼顾药物的溶解度、稳定性、刺激性及对吸收和药效的影响。

⑶无菌：眼外伤、术后用的眼用制剂要求绝对无菌单剂量包装，并不得添加抑菌剂。一般滴眼剂要求无致病菌，可添加抑菌剂。 （一）滴眼剂 2. 质量要求 ⑵渗透压：与泪液等渗，眼球耐受范围：0.6%~1.5% NaCl，>2%明显不适。但不如对pH值敏感。等渗调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖等。 调节方法与血浆一样。 ⑶无菌：眼外伤、术后用的眼用制剂要求绝对无菌单剂量包装，并不得添加抑菌剂。一般滴眼剂要求无致病菌，可添加抑菌剂。

⑷可见异物：混悬型含15μm以下≮90% 50μm≯10% ⑸黏度：4.0~5.0mPa·s ⑹装量： ≯10ml （二）洗眼剂 2. 质量要求 ⑷可见异物：混悬型含15μm以下≮90% 50μm≯10% ⑸黏度：4.0~5.0mPa·s ⑹装量： ≯10ml （二）洗眼剂　　 　　洗眼剂系指由药物制成无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌物、中和外来物质的眼用液体制剂。如生理盐水、２％硼酸。 　　质量要求同滴眼剂。　

五、眼用液体制剂的制备 （一）工艺流程图

单剂量包装，与注射剂工艺基本相同。洗眼 剂按输液工艺制备。 　　（一）工艺流程图 1.药物性质稳定，配滤后灭菌，无菌罐装。 2.药物不耐热，无菌操作法制备 3.用于眼部手术或眼外伤制剂 单剂量包装，与注射剂工艺基本相同。洗眼 剂按输液工艺制备。

（二）制备工艺 1.容器的处理 玻璃瓶：对药液影响小。洗涤方法同注射剂，干热灭菌。 塑料瓶：价廉、不易破碎、轻便。但吸附药物，有透气性。气体灭菌（75%乙醇配制的0.5%度米芬浸泡灭菌）用前新鲜蒸馏水洗净。 2. 配制 与注射剂工艺基本相同。对热稳定，配滤后灭菌，无菌罐装。对热不稳定，用已灭菌的药物、溶剂和用具，在无菌柜中配制。 3. 灌封 减压灌装。瓶口向下排列在平盘中，盘置于真空灌装箱内，将药液定量放入盘中，抽气成负压，瓶中空气从液面下瓶口逸出，恢复常压，药液即灌入。

4.质量检查 （1）可见异物 （2）主药含量 （3）不得有铜绿假单胞菌和金葡菌 5.印字包装

六、举例 1.氯霉素滴眼液 2.醋酸可的松滴眼液（混悬液） 醋酸可的松（微晶）5.0g 吐温-80 0.8g(润湿剂) 硝酸苯汞 0.02g(防腐剂) 硼酸 20.0g(pH、等渗调节剂) CMC-Na 2.0g(助悬剂) 蒸馏水加至 1000ml CMC-Na用前精制、与阳离子表面活性剂有配伍禁忌; 氯化钠使CMC-Na 黏度降低。 3.人工泪液