第三十二章 胰岛素及口服降血糖药

一、 胰岛素 二、口服降血糖药 磺酰脲类 双胍类 α葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂

糖尿病 由于胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。 随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等。 临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。

糖尿病类型 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病患者 妊娠糖尿病 特异型糖尿病

第一节 胰岛素 胰岛 A细胞 占25%，分泌胰高血糖素； B细胞 占60%，分泌胰岛素。 D细胞 数量较少，分泌生长抑素。

胰岛素(insulin) 小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来； 来源：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。 酶或微生物等半合成法合成。 重组DNA技术

胰岛素的生物学作用 糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 降血K+作用 长时间作用

1. 糖代谢 降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内； 1. 糖代谢 降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路 （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内； （2）促进肝脏等的氧化和酵解； （3）促进肝、肌肉等的糖原合成； （4）促进转化为脂肪和氨基酸； （5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、AD及糖皮质激素的作用。

引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。 糖代谢 食物 氧化分解 肝糖原 糖原合成 糖异生 转变成脂肪、 氨基酸 胰岛素缺乏时 引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。 血糖 80~120mg%

肾糖阈 是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常人血糖超过8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)时，尿中既可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值； 如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高； 如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈降低。

2．脂肪代谢 分解减少，合成增多 抑制脂肪酶、AD、生长激素等分解脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存。 缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。

3．蛋白质代谢 正氮平衡 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。

4．降血 K+作用 促进 K+进人细胞 5. 长时间作用 通过增加或降低一些酶的合成起长时间作用。

作用机制 胰岛素靶细胞膜表面特异性受体α亚基结合，激活 β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。 受体的聚集和内吞

长时间作用部分通过Ras信号复合物介导的对DNA和RNA的作用实现的； 磷酸化级联反应激活促分裂原-活化蛋白激酶（MAPK），相应激活几种核转录因子，诱导蛋白表达。

【药动学】 吸收 口服无效，需Sc、iv给药 代谢 肝、肾。被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使 A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。

【用途】 1．糖尿病：治疗各型糖尿病。 （1）IDDM （2）NIDDM （3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。 （4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊 娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。

2. 其他 （1）治疗高钾血症 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症 （2）纠正细胞内缺钾 将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。

【不良反应】 1．低血糖反应 多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等， 严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。 轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。

2．过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。 原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性； 胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性； 预防与治疗： H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗； 用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。

机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。 慢性耐受 产生了抗受体的抗体 受体数目减少 3．耐受性 急性耐受 机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。 慢性耐受 产生了抗受体的抗体 受体数目减少 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。

附：胰岛素抵抗 指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。 胰岛素抵抗个体，为代偿胰岛素作用的缺陷，胰岛素分泌异常地升高；在发生胰岛素抵抗时，只有较高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。但是，在这些个体中，血浆葡萄糖水平将不可避免地升高，最终将会引起糖尿病的发生。

胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。 分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗 ○胰岛素受体表达的降低； ○信号传导途径的异常； ○胰岛素受体基因的突变也将会导致胰岛素抵抗(少见)

4．皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射部位。

【制剂】 短效：正规胰岛素 中效：珠蛋白锌胰岛素 低精蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素 还有两种纯制剂： 单峰胰岛素和单组分胰岛素

第二节 口服降血糖药 一、磺酰脲类 二、双胍类 三、α-葡萄糖苷酶抑制剂 四、胰岛素增效剂

一、磺酰脲类 作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放.产生降糖作用 作用较第一代强，降糖作用维持时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺丙脲chlorpropamide 格列苯脲（ gluburide优降糖） 格列吡嗪（ glipizide美必达） 格列齐特（ gliclazide达美康） 格列美脲 glimepiride 格列奎酮 gliquidone 作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)，低血糖的可能性小。 格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲强400倍，较格列本脲强2倍，每日服用1次即可控制24小时血糖，

【作用机制】 1. 刺激胰岛B细胞释放胰岛素 K+通道阻断剂 磺酰脲类与胰岛B细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP敏感性K+通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。 对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效，30%胰腺功能

2. 提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力） 3. 减少胰岛素与血浆蛋白的结合，减慢肝的消除； 4. 促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放

【用途】 用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的NIDDM；与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。 氯磺丙脲可用于尿崩症与氢氯噻嗪合用可增强疗效。

【不良反应】 1. 胃肠道反应 2. 过敏反应 （1-2m） 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等， 1. 胃肠道反应 2. 过敏反应 （1-2m） 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等， 应注意定期检查肝功能和血象。 3.低血糖反应 用量过大引起持久性，格列本脲明显。

【药物相互作用】 1. 血浆蛋白结合： 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。 2. 肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 1. 血浆蛋白结合： 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。 2. 肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 3. 噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低

瑞格列奈repaglinide 【作用和应用】 餐时血糖调节剂 类似磺酰脲类，通过关闭ATP-钾通道促进胰腺β细胞分泌内源性胰岛素。 适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。 应用原则是“进餐服用，不进餐不服药” 餐时血糖调节剂

二、双胍类 苯乙双胍 (phenformin 苯乙福明，降糖灵) 二甲双胍 (metformin 甲福明，降糖片)

【作用和用途】 对正常人无效，对胰岛功能无要求 1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收； 2. 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解； 1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收； 2. 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解； 3. 抑制胰高血糖素的释放； 4. 抑制糖异生； 5. 提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用； 6. 降低血浆LDL和VLDL的水平

轻、中度Ⅱ型糖尿病，尤适用于肥胖病人。 可单用或合用。 治疗动脉粥样硬化 二甲双胍，降低LDL、VLDL水平 用途

【不良反应】 1. 消化道症状 2. 酮尿或乳酸血症 由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。

三、α-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖（acarbose ） 降低饭后高血糖 在小肠中竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，减少碳水化合物分解和吸收。 用于各型糖尿病，可单用或合用。 伏格列波糖

四、胰岛素增效剂 主要有： 曲格列酮（troglitazone） 罗格列酮（rosiglitazone） 噻唑烷二酮(thiazalidinedione)类 主要有： 曲格列酮（troglitazone） 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone）

【药理作用】 降低外周组织对胰岛素的耐受性； 降低肝脏产生葡萄糖； 增加葡萄糖转运蛋白的合成和转位，从而增加糖的转运； 激活外周调节FFA代谢的基因 作用 作用机制 直接与过氧化物酶增殖子—激活受体(peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ)结合，激活胰岛素反应基因。PPARγ存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中。 与胰岛素或口服降糖药合用于Ⅱ型糖尿病 【用途】