第四章 固体制剂

第一节 概 述 片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→ 胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→ 第一节 概 述 片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→ 胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→ 分布于各个组织器官──→发挥治疗作用

对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes－Whitney方程的形式是： dC/dt= kS(Cs-C) （4-1） 式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度； C ──药物的浓度。

①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。 ②制备研磨混合物 ③制成固体分散物： ④吸附于“载体”后压片

第二节 散 剂 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法： 第二节 散 剂 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法： ①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂； ②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散； ③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 口服散剂——细粉 儿科用及局部用散剂——最细粉 眼用散剂——极细粉

散剂具有以下一些特点： ①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； ③贮存、运输、携带比较方便； ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。

散剂的制备 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存

粉碎的含义 ①便于调剂和服用。 借助机械力或其他方法将大块固体物质 碎成规定细度的操作过程。 粉碎的目的 ②便于提取，有利于有效成分的浸出或溶出。 ③增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收， 提高生物利用度。 ④为制备多种剂型奠定基础。如：散剂、混悬液、 片剂、丸剂等。

粉碎的方法 单独粉碎与混合粉碎 干法粉碎与湿法粉碎 低温粉碎

粉碎的器械 （1）研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成。 （2）球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。

（3）流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用 流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，

筛分的含义与目的 含义：借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 目的：获得较均匀的粒子群。 筛分设备： 摇动筛 振动筛

药 筛 作用：粉末分级、混合 种类：编织筛、冲眼筛 目：每英寸长度上的筛孔数目。 粉末的分等：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。

混合方法 搅拌混合 研磨混合 过筛混合

混合机理 切变混合：由于粉粒体各层之间的速度差而发生的各粉粒层之间 的剪切分离，伴随发生的混合。研磨混合 切变混合：由于粉粒体各层之间的速度差而发生的各粉粒层之间 的剪切分离，伴随发生的混合。研磨混合 对流混合：由于容器自身或浆叶的旋转造成粉粒体大范围从一处向另一处移动。V形混合筒 扩散混合：由于相邻粉粒体相互交换位置而引起的局部混合。搅拌混合

混合设备 槽形混合机 混合筒 双螺旋锥形混合机

混合与分剂量 ①组分的比例 ②组分的密度 ③组分的吸附性与带电性

④含液体或易吸湿性的组分 散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。 a.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替； b.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装； c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。

⑤含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。

二、散剂的质量要求 1. 粒度：取供试品10g，精密称定，置七号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器。照粒度分布法检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。 2. 外观均匀度：取供试品适量，置光滑纸上平铺5cm2 ,将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。 3. 干燥失重：取供试品适量照干燥失重法测定，在105℃干燥至恒重，除另有规定外，减失重量不得超过2.0%。 4.水分: 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0％。 5.装量差异:单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定

第三节 颗粒剂 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。 特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快

二、颗粒剂的制备 1.制软材(捏合) “握之成团，轻压即散” 2.制湿颗粒 3.颗粒的干燥 4.整粒与分级 5.质量检查与分剂量

质量检查 粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15％。 干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％ 水分：不超过6.0%. 溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。 装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。

第四节 片 剂 （一）片剂的概念和特点 片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。

从上述片剂的概念中可以明显的看出片剂的特点： 第一，运输、贮存及携带、应用都比较方便，这正是片剂突出的特点之一； 第二，产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低； 第三，如下所述，可以制成不同类型的各种片剂，例如：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，从而满足临床医疗或预防的不同需要。 缺点：

（二）片剂的分类 l．普遍压制片（Compressed tablets） 普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂（与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯），如磺胺嘧啶片、复方乙酰水杨酸片等，片重一般为0.1g～0.5g，服用时以水送下，经胃肠道吸收而发挥其治疗作用。

2 包衣片（Coated tablets） 包衣片是在上述普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂， （1）糖衣片（Sugar coated tablets） （2）薄膜衣片（Film coated tablets） （3）肠溶衣片（Enteric coated tablets）

3．  泡腾片（Effervescent tablets） 泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。 4．  咀嚼片（Chewable tablets） 是在口中嚼碎后再咽下去的片剂， 5．  多层片（Multilayer tablets） 多层片是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，

6．  分散片（Dispersible tablets） 分散片是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂（在21℃±1℃的水中3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网）， 7．  舌下片（Sublingual tablets） 舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。 8．  口含片（Buccal tablets） 口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用，

9．  植入片（Implant tablets） 植入片是指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂，一般长度不大于8mm的圆柱体，灭菌后单片避菌包装； 10．溶液片（Solution tablets） 溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂 11．缓释片（Sustained release tablets）或控释片（Controlled release tablets） 缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂

（三）片剂的质量要求 根据药典附录“制剂通则” 的规定，对片剂的质量要求从总体上看主要有以下几个方面： ①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。

二、片剂的常用辅料 （一）稀释剂（Diluents） （二）粘合剂（Adhesives） （三）崩解剂（Disintegrants） （四）润滑剂（Lubricants）

（一）稀释剂（Diluents） 稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片； 常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等； 由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上， 如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。

1．淀粉 比较常用的是玉米淀粉， 它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好,可压性差。 常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用 因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。

2． 糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末， 优点：粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观， 2．  糖粉 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末， 优点：粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观， 缺点：吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难。 除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

3． 糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称， 化学式：（C6H10O5）n·XH2O， 3．  糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称， 化学式：（C6H10O5）n·XH2O， 水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。 具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓； 在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性， 很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。

4． 乳糖 常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观； 4．  乳糖 常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观； 由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。 在国外应用非常广泛。 但因价格较贵，在国内应用的不多。 替代物 淀粉:糊精:糖粉=7:1:1

5． 可压性淀粉 预胶化淀粉（Pregelatinized starch）， 5．  可压性淀粉 预胶化淀粉（Pregelatinized starch）， 国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉），与国外Colorcon公司的Starch RX1500相当。 可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。

6．  微晶纤维素 微晶纤维素（Microcrystalline cellulose， MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素。 具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。 国外产品的商品名为Avicel，根据粒径不同有若干规格。 国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

7． 无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。 7．  无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。 硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。 主要用作片剂的填充剂,挥发油的吸收剂.

8． 甘露醇 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片， 8．  甘露醇 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片， 价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

（二）粘合剂（Adhesives） 某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moistening agents）； 药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。

润湿剂 1．蒸馏水 蒸馏水是一种湿润剂。 2．乙醇 乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。

粘合剂 3．  淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。 冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成； 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。

4．  羧甲基纤维素钠 羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物， 但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。

5．  羟丙基纤维素 羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5% （其羟丙基含量为7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂）本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

6．  甲基纤维素和乙基纤维素 甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。 甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。

乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大， 可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。 目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

7．  羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。 制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。

8．其它粘合剂 5%～20%的明胶溶液， 50%～70%的蔗糖溶液， 3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液

（三）崩解剂（Disintegrants） 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。 由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。

崩解机理 毛细管作用 膨胀作用 润湿热 产气作用

干淀粉 干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂， 但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。

在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。 所谓外加法压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间； 内加法就是在制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部。 内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“内外加法”，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果， 通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%～50%（崩解剂总量一般为片重的5%～20%）。

羧甲基淀粉钠 羧甲基淀粉钠（Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著， 吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用）， 是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。

低取代羟丙基纤维素 低取代羟丙基纤维素（L－HPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。 由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量， 其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时） 崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%。 多用于口腔速崩片

交联聚乙烯比咯烷酮 交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末； 在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越， 已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。

交联羧甲基纤维素钠 交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型）， 由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用； 当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。

泡腾崩解剂 泡腾崩解剂（Effervescent disintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解剂， 最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。 遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。 含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效

（四）润滑剂（Lubricants 在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中： ①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； ②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质； ③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用

l．硬脂酸镁 硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。 用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。 本品不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。

2．微粉硅胶 微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。 其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%， 但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。

滑石粉 滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性的目的. 但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离， 常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%。

氢化植物油 本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。 应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。

聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁 二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液； 后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。

常用辅料品种分类及用途分类 淀粉 ● 羧甲基淀粉钠 羟丙基淀粉 改良淀粉 预胶化淀粉 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 滑 流 淀粉 ● 羧甲基淀粉钠 羟丙基淀粉 改良淀粉 预胶化淀粉

常用辅料品种分类及用途分类 微晶纤维素 ● MC、CMC、 EC HPMC 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 滑 流 微晶纤维素 ● MC、CMC、 EC HPMC

常用辅料品种分类及用途分类 无机钙盐 ● ● 轻质氧化镁 ● 滑石粉 微粉硅胶 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 滑 流 无机钙盐 ● ● 轻质氧化镁 ● 滑石粉 微粉硅胶

常用辅料品种分类及用途分类 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 滑 流 氢氧化铝 ● 硼酸 硬脂酸镁 氢化植物油

常用辅料品种分类及用途分类 稀 吸 释 收 剂 剂 崩 解 剂 润 粘 湿 合 润 助 滑 流 PEG类 ● 明胶浆 PVP浆 水、醇

片剂的制备 为了掌握片剂的各种制备方法，必须了解片剂制备的两个重要前提条件，即：用于压片的物料（颗粒或粉末）应该具有良好的流动性和良好的可压性。 这种可压性实际上就是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂；

其次，除了可压性的要求外，在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性， 因此说，良好的流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。 为了满足这两个前提条件，产生了不同的制备方法。

第三节 片剂的制备 制法分类 制粒压片 直接压片 湿法制粒压片 干法制粒压片 空白颗粒压片 粉末直接压片 结晶直接压片

第三节 片剂的制备 对湿、热稳定的 湿法制粒压片 对水、热不稳定，有吸湿性 或采用直接压片法流动性差的 药物 干法制粒压片 对湿、热不稳定 第三节 片剂的制备 对湿、热稳定的 湿法制粒压片 对水、热不稳定，有吸湿性 或采用直接压片法流动性差的 药物 干法制粒压片 对湿、热不稳定 且剂量小（25mg） 空白颗粒压片 粉末直接压片 结晶性或颗粒性药物 流动性、可压性好 结晶直接压片

一、 湿法制粒压片 粉碎 过筛 混合 混合 制粒 干燥 整粒 混合 压片 (包衣) 质量检查 片剂 原料 稀释剂 吸收剂 一、 湿法制粒压片 原料 稀释剂 吸收剂 粉碎 过筛 混合 混合 润湿剂、粘合剂、崩解剂 制粒 干燥 整粒 混合 颗粒 润滑剂、崩解剂、挥发性成分 压片 (包衣) 质量检查 片剂

（一） 主药、辅料的处理 粉碎 过筛 混合 干燥

（二）制湿颗粒 请思考，制湿颗粒可以给物料带来哪些性质的改变？ 1、普通湿法制粒 制软材--制湿颗粒—湿颗粒的干燥 2、流化喷雾制粒 烘箱 流化床法 握之成团 触之即散 过筛法 颗粒机法

（二）制湿颗粒 请思考，制湿颗粒可以给物料带来哪些性质的改变？ 1、普通湿法制粒 2、流化喷雾制粒 3、湿法混合制粒

图4-7 颗粒机示意图 (a)螺旋挤压式制粒机 1. 外壳 2. 螺杆 3. 挤压滚筒 4. 筛筒 (b)旋转挤压式制粒机 1. 筛圈 2     图4-7 颗粒机示意图 (a)螺旋挤压式制粒机 1.外壳 2.螺杆 3.挤压滚筒 4.筛筒 (b)旋转挤压式制粒机 1.筛圈 2.补强圈 3.挤压辊子 4.湿料 (c)摇摆式制粒机 1.料斗 2.柱状辊 3.转子 4.筛网

转动制粒

搅拌制粒

图4-8 流化沸腾制粒机操作系统 a.顶喷 b.低喷 c.切线喷 流化床工作原理示意图

喷雾制粒

干燥 物料表面的水蒸气分压pw 空气中水蒸气分压力p Pw>p 干燥 Pw<p 吸潮

水分的性质 平衡水分 自由水分 结合水分 非结合水分

整粒与混合

（三）压片 1、压片前的处理 （1）过筛整粒 （2）添加挥发油、挥发性药物 （3）加入润滑剂与崩解剂 2、片重计算

（三）压片 3、压片机与压片过程 （1）单冲撞击式压片机 100片/分；适用于新产品试制或少量生产。单侧加压（上冲加压）压力分布不够均匀，易出现裂片，且噪声较大。

单冲压片机组成 加料器——加料斗、饲粉器 压缩部件——一副上、下冲和模圈 各种调节器——压力调节器、片重调节器、推片调节器

单冲压片机主要构造示意图

（三）压片 3、压片机与压片过程 （2）多冲旋转式压片机 16、19、27、33、55、75冲等；加料方式合理，压力分布均匀，能量利用合理，生产效率较高，ZP-33型双流程压片机，每分钟可生产900～1600片。

（三）压片 3、压片机与压片过程 （2）多冲旋转式压片机 （3）多次压缩压片机

（三）压片 4、压片机的冲和模 5、压片操作

二、干法制粒压片 思考：干法制粒的特点 （一）滚压法 （二）大片法 原辅料混合→ 压成薄片 → 碾碎 → 整粒→ 压片 原辅料混合 →压大片（压片机，压力较大，ф≥19㎜，W片=5～20g，不计外形）→碎解（以摇摆式颗粒机碎解）→ 整粒→压片

三、直接压片法 思考：直接压片法的特点 （一）结晶药物的直接压片 （二）粉末直接压片 使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因为颗粒的形状为球状，所以也叫球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。 （二）粉末直接压片 粉末直接压片辅料 微晶纤维素、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水物、蔗糖、葡萄糖和淀粉的一些加工产品等。助流剂可选择微粉硅胶等

湿颗粒的干燥 除了流化或喷雾制粒法制得的颗粒已被干燥以外，其它方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。干燥的温度应根据药物的性质而定，一般为40℃～60℃，个别对热稳定的药物可适当放宽到 70℃～80℃，甚至可以提高到 80℃～100℃。干燥的程度应根据每一具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右，但阿司匹林片的干颗粒含水量应低于0.3%～0.6%，而四环素片则要求水分控制在10%～14%之间。颗粒中含水量的大小可用水分快速测定仪进行定量的测定，但目前国内生产中多凭经验掌握。

湿颗粒的干燥 （1）箱式干燥法 是将湿颗粒平铺于干燥盘内（薄厚应适度，一般不超过10cm），然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面， （2）流化床干燥法 这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态（沸腾状态），并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥

整粒与混合 在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的办法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些； 整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加的崩解剂亦在此时加入），然后置于混合简内进行“总混”。

如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀； 如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定， 则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。

片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数 （1）片重的计算 ①按主药含量计算片重：应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式 片重=每片含主药量/（标示量颗粒中主药的百分含量（实测值） ②按干颗粒总重计算片重：在药厂中，已考虑到原料的损耗，（成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）： 片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数

多冲旋转式压片机工作过程示意图

（二）干法制片 1．结晶压片法 某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。

2．干法制粒压片

（三）片剂的成型及其影响因素 片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后， 首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理， 然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小

同时，亦有部分颗粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。 发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。

药物的可压性 任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好， 压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。 这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下： 弹性复原率= Ht-Ho/Ho ×100% （4-4） 式（4-4）中Ht──片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho──片剂被加压时的高度，

2．药物的熔点及结晶形态 由上述片剂成型理论可知，药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大（但熔点过低，压片时容易粘冲）； 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； 鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片； 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。

3．粘合剂和润滑剂 一般而言，粘合剂的用量愈大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难； 润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大， 但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。

4．水分 颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。 而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。 当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。

5 ．压力 一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。 加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。

（四）片剂制备中可能发生的问题及原因分析 裂片和顶裂 松片 粘冲 片重差异超限 崩解迟缓

崩解机理简介 ①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解； ② “固体桥”溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解； ③有些片剂中含有遇水可产生气体的物质，。 ④这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。 ⑤湿润热 片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。

影响崩解的因素 ①原辅料的可压性 ②颗粒的硬度 颗粒 ③压片力 一般情况下，压力愈大，片剂过硬，难以崩解。 ④表面活性剂：

⑤润滑剂 ⑥粘合剂：粘合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶（如明胶）＞树胶（如阿拉伯胶）＞糖浆＞淀粉浆。 ⑦崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（CMS－Na）的崩解效果较好， ⑧片剂贮存条件

溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效， 因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。

片剂中的药物含量不均匀 （1）混合不均匀 （2）可溶性成份在颗粒之间的迁移

（1）混合不均匀 （2）可溶性成份在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一

八、片剂的质量检查 （一）外观性状 （二）片重差异 （三）硬度和脆碎度 （四）崩解度 （五） 溶出度或释放度 （六）含量均匀度

第五节 片剂的包衣 （一）包衣的目的和种类 ①防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性，②掩盖苦味或不良气味， ③防止药物的配伍变化， ④采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，⑤包衣后表面光洁，提高流动性 ⑥改善片剂的外观，⑦控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度． 分类：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种

（二）包衣的方法与设备 1．滚转包衣法 2．悬浮(流化)包衣法 3．压制包衣法

（三）包衣的材料与工序 1．糖衣 包隔离层（3-5） 包粉衣层（15-18） 包糖衣层（10-15） 包有色糖衣层（3-5） 打光 防潮、掩味； 对片剂崩解影响不大 包隔离层（3-5） 包粉衣层（15-18） 包糖衣层（10-15） 包有色糖衣层（3-5） 打光

2．薄膜衣 采用悬浮（流化）包衣技术和设备是包薄膜衣的最佳方法，但目前国内主要是采用滚转包衣法在普通包衣锅内进行包衣

生产工艺 ①在普通包衣锅内装入适当形状的挡板 ②将筛除细粉的片芯放入锅内，加入一定量的薄膜衣材料的溶液使片芯表面均匀湿润； ③吹入缓和的热风使溶剂蒸发。 ④大多数的薄膜需要一个固化期，一般是在室温（或略高于室温）下，自然放置6h～8h；⑤为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50℃下干燥12h～24h。

（1）胃溶型 ①羟丙基甲基纤维素（HPMC） ②羟丙基纤维素（HPC） ③丙烯酸树脂Ⅳ号，本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，与德国Rohm公司的著名产品 Eudragit E的性状相当（Eudragit L型和 S型是肠溶性的） ④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

（2）肠溶型 1.邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP） 2.邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP） 3.邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP） 4.苯乙烯马来酸共聚（StyMA） 5.丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）: 肠溶型Ⅰ号 肠溶型Ⅱ号 肠溶型Ⅲ号

片剂的包衣 包衣的目的和种类 ①控制药物在胃肠道的释放部位， ②控制药物在胃肠道中的释放速度 ③掩盖苦味或不良气味 ④防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性 ⑤防止药物的配伍变化 ⑥改善片剂的外观，

包衣的种类 糖衣和薄膜衣， 其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种。无论包制何种衣膜， 都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损； 同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。

包衣的方法与设备 也称为锅包衣法， 它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法） 和改进的埋管包衣法及 高效包衣锅法

图4-18 高效包衣锅

悬浮包衣法

包衣的材料与工序 1．糖衣 ①包隔离层 其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。 可供选用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%～20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明胶浆或30%～35%的阿拉伯胶浆一般包3层～5层。

②包粉衣层 为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。 操作时一般采用高浓度的糖浆（重复以上操作15次～l8次，直到片剂的棱角消失。

③包糖衣层 粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。 操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层～15层。

④包有色糖衣层 包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，目的是为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。 每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层～15层。

⑤打光 其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。 一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡； 用前需精制，即加热至80℃～100℃熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3 kg～5kg。

薄膜衣 薄膜衣的材料主要分为胃溶型、肠溶型和水不溶型三大类:胃溶型 （1）胃溶型 即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣 ①羟丙基甲基纤维素（HPMC） ②羟丙基纤维素（HPC） ③丙烯酸树脂VI号 本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物 ④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）

肠溶型 邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP） 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP） 邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP） 苯乙烯马来酸共聚（StyMA） 丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）: 肠溶型Ⅰ号 肠溶型Ⅱ号 肠溶型Ⅲ号

水不溶型 ①乙基纤维素 ②醋酸纤维素

五、片剂的质量检查 （一）外观性状 （二）片重差异 （三）硬度和脆碎度  （四）崩解度 （五）溶出度或释放度 （六）含量均匀度