社区获得性支原体肺炎 由一例青年病例想到的 姜轶飞

CAP严重威胁人类健康 肺炎有时又称为“被遗忘的杀手”。据世界卫生组织估计，下呼吸道感染是 世界上最常见的感染性死亡原因(在全部死因中为第三大最常见死因)，每年 导致近3500万人死亡1 在我国，呼吸系统疾病在城市死亡顺位中居第4位，农村居第1位2 在美国，CAP是造成死亡 的第6位疾病。每年CAP 患者超过4百万人，其中 需住院的患者超过1百万3 在欧洲，总体人群的CAP 每年发病率约为1.6%4 CAP：社区获得性肺炎 1.Wunderink RG,et al. N Engl J Med.2014;370(6):543-551 2.何礼贤等 中国实用内科杂志,2007;2 3.Polverino E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-211. 4.Timothy L,et al.Semin Respir Crit Care Med 2012;33:213–219.

CAP中致病菌检出情况 肺炎链球菌是CAP主要致病菌，在19项CAP研究中，其检出率范围为12.0-85.0% 队列研究(n) 研究(n) 范围(%) 革兰阳性菌 肺炎链球菌 51 19 12.0–85.0 金黄色酿脓葡萄球菌 39 12 0.8–20.0 绿色链球菌 1 1.7 革兰阴性菌 G-肠道杆菌 10 流感嗜血杆菌 45 15 1.1–29.4 绿脓假单胞菌 14 0.9–16.8 假单胞菌属 0.2–3.2 肺炎克雷伯菌 5 0.3–5.0 卡他莫拉菌 28 0.3–2.3 粘质沙雷氏菌 2.3 大肠杆菌 3 0.6–2.1 非典型病原体 肺炎支原体 0.7–61.3 军团菌 1.7–20.1 军团菌属 27 5.4–20.0 肺炎衣原体 29 9 0.1–9.9 贝纳柯克斯体 6 0.8–3.4 病毒 38 1.4–28.6 肺炎链球菌是CAP主要致病菌，在19项CAP研究中，其检出率范围为12.0-85.0% 非典型病原体同样是CAP中常见致病菌 肺炎支原体在CAP中最高检出率为61.3%；军团菌在在CAP中最高检出率为20.1%；肺炎 衣原体在CAP中最高检出率为9.9% 筛选发表于2005年1月到2012年7月的3331篇文章，共33篇符合标准。包括丹麦(n=1)，法国(n=3)，德国(n=3)，希腊(n=1)，意大利(n=4)，西班牙(n=20)，英国(n=1) Torres A,et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(7):1065-1079.  

面对病人，我们知道什么是支原体肺炎吗？如何选择并解读各项实验室检查？选择何种药物，有啥注意点？疗程多长？ 探讨：我们真的了解支原体肺炎吗？

主要内容 1 1例青年支原体肺炎病例 2 支原体肺炎概述 3 支原体肺炎的影像学和实验室检查 4 支原体肺炎的治疗 5 小结

病例 主诉：女性，27岁，因发热咳嗽6天入院。 现病史：患者6天前出现发热，最高39.6℃，干咳，咳剧 时右上胸部疼痛，全身乏力，肌肉酸痛，去当地医院，抗 感染（药物不详）治疗4天，症状无缓解。再来我院，诊 断为“右肺感染”，予抗感染（头孢唑肟2.0g vd bid） 治疗2天，无缓解，以“肺部感染”2015.5.30日收住院。

查体 T:38.2℃，BP87/58mmHg，R:19次/分，P： 110次/分。 神清，气平，急性病容，口唇无紫绀，气管居中， 胸廓无畸形，肋间隙无增宽，语音震颤无增强或 减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干 湿性罗音，心律齐。

辅助检查 2015.5.25外院血常规示：CRP10.96mg/L； 2015.5.28我院胸片示：右上肺少量炎症； 05月30日 呼吸道核酸检测：肺炎支原体DNA阳 性； 支原体抗体1:40。

主要内容 1 青年支原体肺炎1例 2 支原体肺炎概述 3 支原体肺炎的影像学和实验室检查 4 支原体肺炎的治疗 5 小结

分类 柔膜体纲 支原体目 支原体科 无胆甾原体科 螺原体科 支原体属 脲原体属 肺炎支原体，人型支原体，生殖支原体，穿透支原体，发酵支原体，梨支原体等 解脲脲原体

生物学性状 形态 0.3～0.5 μm、无细胞壁 高度多形性：球、杆、丝状和分枝状等 一般Giemsa染色较好，染为淡黄色

“荷包蛋”样菌落（“fried egg” colony） 3-4 h繁殖一代。在固体培养基中培养48-96 h 形成 菌落。

MP感染的概念 MP感染分为以下类型 隐性感染 初次感染,近期感染 既往感染 再感染（持续感染，或称反复感染） 混合感染（二重感染）

临床表现及实验室检查 自然病程自数日至2-4周不等，大多数在8-12日退热， 潜伏期1-3周 起病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏起病 部分患者可以突发高热并伴有明显的头痛、肌痛、恶心等全身中毒症状 呼吸道症状以干咳最突出，常持续4周以上，多伴有显著咽痛，偶有胸痛、痰中带血； 呼吸道以外的症状中，以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见 阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见 外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些患者可升高 自然病程自数日至2-4周不等，大多数在8-12日退热， 恢复期需1-2周，X线阴影完全消失比症状更延长2-3周之久。偶可见复发。

主要内容 1 青年支原体肺炎1例 2 支原体肺炎概述 3 支原体肺炎的影像学和实验室检查 4 支原体肺炎的治疗 5 影响CAP预后的风险因素

胸部X 线表现 间质病变为主 肺泡浸润为主

树芽征以及支气管管壁增厚 小叶中心性结节

渗出浸润影 肺不张

支原体肺炎的影像学诊断 临床实践中，常规胸部X射线及胸部CT通常足以提示支原体肺炎，但应考虑各种影像学表现的多态性。 需要结合其他表现综合判断

病因确诊的相关技术 相关技术 要点 血清冷凝集实验 曾经是重要方法，阳性率50%，呼吸道合胞病毒，腺病毒，肺炎 克雷伯菌，巨细胞病毒也可诱导，不再做为肺炎支原体感染的诊 断参考 MP培养 金标准 培养条件要求苛刻，生长缓慢，一般为7-10天，作出判定需3-4周。 可用于科研，对临床诊断、治疗的指导意义不大。 酶联免疫试验(ELISA)检测 可分别检测IgG/IgM，对临床较为实用，因特异性、敏感性比较强， 操作简便等优点，急性期恢复期滴度4倍以上增高或减低，是国际 公认的方法，目前广泛应用于临床诊断。 PCR 技术 敏感性、特异性高，可用于早期诊断，但操作复杂，假阳性的问 题（感染后支原体持续存在，携带者）限制了推广和使用，PCR 实验条件要求严格，只限于实验研究。

液体培养基： 清亮，用颜色变化单位（CCU）表示。 1 2 3 4 5 肺炎支原体培养结果 1 2 3 4 5 肺炎支原体培养结果 1. 培养基对照；2~5. 肺炎支原体培养第2～5天

特异性抗体应注意的问题 采血时间：最早采血时间应在起病后的7-10天，这样才能确定是否MP感染 。 结果判定：抗体滴度＞1:80为阳性。MP-IgM阳性代表着近期感染。MP-IgG 阳性一般代表着既往感染。 MP抗体产生的情况：MP感染后MP-IgM是机体出现较早的特异性抗体，它 在7-10天产生，第3-4周达高峰，以后逐渐下降，2-4月消失。 MP-IgG在MP-IgM产生之后出现，效价在1个月左右达高峰，持续时间长达 6个月之久，MP-IgG抗体阳性对早期诊断意义不大，但可用于回顾性诊断及 流行病学调查。

主要内容 1 青年支原体肺炎1例 2 支原体肺炎概述 3 支原体肺炎的影像学和实验室检查 4 支原体肺炎的治疗 5 小结

CAP初始治疗是应覆盖非典型病原体 2007年一项全球前瞻性研究收集了2个国际综合数 据库CAP患者数据 Louisville大学感染性疾病数据库 1996-2004年，4337例 CAPO（社区获得性肺炎组织） 2001-2006年，2878例 对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非典型病 原体的疗效进行了分析 CAPO-community-acquired pneumonia organization 一项由欧洲、亚洲、南非和美洲11个国家22家医院参加的国际多中心组织 网址为www.caposite.com, 主要是收集CAP病例，进行各种多中心研究，目前已有5000多例病例数据 Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93

未覆盖非典型病原体， 将显著增加患者住院时间及死亡率 不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间 不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率 时间(天) 百分比(%) P < 0.001 P < 0.01 P < 0.01 P = 0.05 获得临床稳定用时间 住院时间 总体死亡率 CAP相关死亡率 覆盖 未覆盖 Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93 28 28

药物治疗和疗程 肺炎支原体无细胞壁，作用于核糖体的大环内酯类、四环素类和干扰蛋白质合成 的喹诺酮类 阿奇霉素在细胞内的有效药物浓度是红霉素的50-100倍，而细胞外的药物浓度仅 是红霉素的1/10。 添加药可能改变血pH值，影响红霉素、阿奇霉素的疗效，这些药物均在偏碱性条 件下活性增强。 抗感染治疗的疗程通常需要10-14天，部分难治性病例的疗程可延长至3周左右 不宜将肺部阴影完全吸收作为停用抗菌药物的指征

我国肺炎支原体对大环内酯药物耐药严重 我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对 大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80% 肺炎支原体耐药率% 德国 法国 日本 上海 北京 Diagn Microb Infect Dis，2010(in press)//AAC 2009; 53: 2158–2159 // AAC 2008;52: 348–350 Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 17. [Epub ahead of print] //J Clin Microbiol.2007; 45:3534–3539

69%(46株) 肺炎支原体对于红霉素耐药(MIC值≥32 μg/mL) 肺炎支原体对于大环内酯类的耐药率高达69% 356例成人患者中共分离到67株肺炎支原体： CAP患者肺炎支原体的分离率显著高于急性上呼吸道感染患者 69%(46株) 肺炎支原体对于红霉素耐药(MIC值≥32 μg/mL) 检出率(%) 63/215 4/141 CAP患者 急性上呼吸道感染患者 Clin Infect Dis 2010;51:189–194

大环内酯类耐药肺炎支原体 显著延长患者发热时间 大环内酯类耐药(红霉素)肺炎支原体感染 患者的发热时间长于敏感肺炎支原体感染 患者 初始使用抗菌药物后发热时间(天) 大环内酯类敏感肺炎支原体 大环内酯类耐药肺炎支原体 (2-5) (1.75-4) P=0.043 Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):000–000

大环内酯类耐药肺炎支原体 显著延长抗菌药物使用时间 大环内酯类耐药肺炎支原体感染的抗菌治 疗时间长于敏感肺炎支原体感染的治疗时 间 抗菌药物使用时间(天) 大环内酯类敏感肺炎支原体 大环内酯类耐药肺炎支原体 (7-12) (6-11) P=0.032 Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):000–000

大环内酯类耐药肺炎支原体 增加患者治疗费用 大环内酯类耐药肺炎支原体感染较敏感肺炎 支原体感染使患者治疗费用增加$19.1 患者的治疗费用($) 大环内酯类敏感肺炎支原体 大环内酯类耐药肺炎支原体 (100-147.1) (111.8-169.1) P=0.149 Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):000–000

初始大环内酯类治疗的 10例肺支感染患者多数需要换药 S 10例初始使用大环内酯类治疗患者，9例红霉素耐药者7例72h、2例 48h后体温不退，需要换药，换药后12～48 h 热退；1例敏感者热退

抗菌药物对肺炎支原体体外活性比较 所有肺炎支原体均对莫西沙星保持较高敏感率 抗菌药物 MIC(μg/mL) 突变株(A2063G)41株 突变株(A2063T)1株 红霉素 128->256 256 32 克拉霉素 64->256 16 阿奇霉素 2-32 4-8 0.064 环丙沙星 0.125-1 0.5 左氧氟沙星 0.125-2 0.5-0.25 0.25 莫西沙星 ≤0.008-0.032 0.032 加替沙星 0.016-0.064 四环素 0.032-0.5 0.125-0.25 米诺环素 0.016-0.5 0.064-0.125 Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(2):000–000

对于大环内酯抗生素治疗72小时仍无明显 改善的肺炎支原体肺炎患者，应考虑大环 内酯耐药菌株感染的可能—— 建议换用呼吸喹诺酮类药物或四环素类抗生素

氟喹诺酮类药物特点比较 氟喹诺酮类 特点 抗菌药物 莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星是治疗肺炎支原体肺炎的理想选择 对肺炎支原体的体外抗菌活性良好，而且具有较好的肺组织穿透性和较高的吞噬细胞内浓度，是治疗肺炎支原体肺炎的理想选择 诺氟沙星和依诺沙星 对肺炎支原体的抗菌活性较差，不宜做为肺炎支原体肺炎的常规治疗药物 环丙沙星 虽然对肺炎支原体也有较好的抗菌活性，但考虑到部分支原体肺炎可能合并肺炎链球菌感染，且其肺组织穿透性和吞噬细胞内浓度与呼吸喹诺酮类药物相比也没有优势，因此，不推荐常规用于肺炎支原体肺炎的治疗

IDSA/ATS和ERS/ESCMID指南推荐： 呼吸喹诺酮类药物经验治疗CAP 人群 初始经验性治疗的抗菌药物选择 2007年IDSA/ATS1 门诊患者 大环内酯类或四环素类 呼吸喹诺酮类–莫西沙星,吉米沙星或左氧氟沙星(750mg) β-内酰胺类联合大环内酯类 住院，非ICU患者 呼吸喹诺酮类 住院 ，ICU患者 β-内酰胺类联合阿奇霉素或呼吸喹诺酮类 2011年ERS/ESCMID下呼吸道感染指南2 住院CAP 氨苄青霉素±大环内酯类a,b 氨苄青霉素/β-内酰胺酶抑制剂a±大环内酯类b 铜绿假单胞菌耐药头孢菌素 头孢噻肟/头孢曲松±大环内酯类b或 左氧氟沙星a 莫西沙星a,c 青霉素±大环内酯类 SCAP患者(ICU)(无铜绿假单胞菌感染危险因素) 非抗假单胞菌三代头孢菌素±大环内酯 莫西沙星或左氧氟沙星±非抗假单胞菌三代头孢菌素 备注：a :可应用于连续使用同一种药物治疗；b :新大环内酯类抗生素首选红霉素；c:氟喹诺酮中，莫西沙星抗菌活性最高 1.Mandell LA, et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 2.Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (Suppl. 6): 1–24

药物治疗过程中注意事项 1、红霉素治疗支原体感染时应注意：药物浓度不要过高，应小于1mg/mL， 防止刺激血管壁致血管疼痛或静脉炎；速度不易过快，防止出现恶心、呕吐 、腹痛、胃部不适等胃肠道症状；疗程不易过长，防止出现肝脏损害。静滴 红霉素前20分钟用思密达口服，可明显减轻胃肠道的副反应。 2、人体感染MP后，不仅在急性期、恢复期，而是在感染后5个月甚至1年内 血中均能测出MP抗体存在，因此切勿只看检测结果，不问病程，不看是否有 临床症状，即静滴红霉素，导致过度治疗。 3、诊断MP感染后，静滴大环内酯类药物2-3天后，发热消退，即停药，这 样的短期疗程导致治疗不足，可能在几天后又出现发热，不得不再次给药。 4、在MP感染后，有继发细菌感染或病毒感染者，应给予其它抗菌药与抗病 毒药物联合治疗。

小结 在世界各地，CAP仍是重要死因，支原体肺炎占非典型菌的63% 1例青年支原体肺炎的介绍 支原体肺炎概述 支原体肺炎的影像学和实验室检查及注意要点，各项血清学检查的区别 和特点 支原体肺炎的治疗：大环内酯类药物的注意事项和耐药性；喹诺酮类的 使用。

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