第二十九章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs acting on the blood and the Hematopoietic System Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

概述 X X X 抗凝血药 促凝血药 抗凝 凝血 纤溶 抗纤溶药 纤溶药 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

凝 血 机 制 图 内 外 Ⅻ Ⅻa Ⅲ +Ⅶa+Ca2+ Ⅺ Ⅺa Ⅸ Ⅸa Ⅹ Ⅹa +Ⅴ+PF3+Ca2+ Ⅱ Ⅱa ⅩⅢ ⅩⅢa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗 凝 Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa Ⅱa + AT-Ⅲ 精氨酸……丝氨酸 抗 凝 Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa Ⅱa AT-Ⅲ + 精氨酸……丝氨酸 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

纤溶 纤溶酶原激活物 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原） 降解 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗凝血药（anticoangulants） 影响凝血药 抗凝血药（anticoangulants） ——干扰凝血因子生成，阻止血液凝固 体内、外均抗凝 —— 肝素 仅体内抗凝 —— 香豆素类 仅体外抗凝 —— 枸橼酸盐 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

肝素（heparin） 抗凝血药 来源与化学 药理作用 临床应用 不良反应 体内过程 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸、D-葡糖醛酸 抗凝血药——肝素 来源 猪的小肠粘膜、牛肺 D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸、D-葡糖醛酸 ——粘多糖硫酸酯 化学 带大量负电荷

药理作用 抗凝血药——肝素 1.抗凝 2.抗血小板 3.降脂、抗炎等 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

+ 肝素抗凝作用 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用 肝 素 ATIII 肝素－ATIII复合物 + IIa Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

肝素抗凝血机制 （FⅫa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa） Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗凝血药——肝素 特 点 体内抗凝 体外抗凝 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗凝血药——肝素 抗动脉粥样硬化作用 (1).降血脂 使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL (2).保护动脉内皮细胞 (2).保护动脉内皮细胞　　 　 增加血管内皮细胞负电荷，阻止血小板和其他物质与 血管内皮的粘附，从而保护动脉内皮细胞 (3).抗平滑肌细胞增殖 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 抗凝血药——肝素 防治血栓和栓塞 DIC早期 其他 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

不良反应 抗凝血药——肝素 过量出血 短暂性血小板减少 过敏反应 孕妇 —— 早产等 A P T T 50 ~ 80S 停 药 停 药 鱼精蛋白100U/mg 过量出血 短暂性血小板减少 过敏反应 孕妇 —— 早产等 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

禁忌症 抗凝血药——肝素 肝肾功能不全 过敏体质 出血性疾病 消化性溃疡 孕妇等 ?? Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

体内过程 抗凝血药——肝素 给药途径 静脉给药(因口服和直肠给药均无效, 肌内注射可发生局部血肿) 血浆蛋白结合率 80％ 给药途径 静脉给药(因口服和直肠给药均无效, 肌内注射可发生局部血肿) 血浆蛋白结合率 80％ 分布容积 0.05 – 0.07L/kg 代谢 肝脏,经肝素酶分解 t1/2 1~2h, 个体差异大，因剂量变化而异 排泄 肾 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

* 抗凝活性较弱，但抗血栓作用增强 * 作用时间长，生物利用度高 * 不易引起血小板减少 低分子量肝素(LMWH) 抗凝血药 与肝素比：分子量＜6.5KD * 抗凝活性较弱，但抗血栓作用增强 * 作用时间长，生物利用度高 * 不易引起血小板减少 药物：依诺肝素、替他肝素 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

低分子量肝素——依诺肝素enoxaparin 药理作用 强大而持久的抗血栓作用 体内过程 给药途径 皮下注射 达峰时间 3h 临床应用 1. 深部静脉血栓 2. 血液透析时抗凝 不良反应 出血；偶见血小板减少 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

香豆素类（coumarins） ——口服药 抗凝血药 香豆素类（coumarins） ——口服药 双香豆素(dicoumarol) 华法林 (warfarin) /卞丙酮香豆素 新抗凝 (acenocoumarol) /醋硝香豆素 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

结构 药理作用 临床应用 不良反应 药物相互作用 抗凝血药——香豆素类 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

化学结构 抗凝血药——香豆素类 双香豆素 卞丙酮香豆素 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

药理作用 抗凝血药——香豆素类 香豆素类 FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ FⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa VitK氢醌型 VitK环氧型 NADH Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 抗凝血药——香豆素类 似肝素 防治血栓和栓塞 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

不良反应 抗凝血药——香豆素类 PT 25~30S VitK 过量出血 过敏反应 胃肠反应——口服药 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

+ 药物相互作用 抗凝血药——香豆素类 P D 作用加强的因素 1.食物中VitK缺乏或长期应用广谱抗生素 2.与抗血小板药合用（阿司匹林） 3.与肝药酶抑制药合用（丙米嗪、甲硝唑、西米替丁） 4.与血浆蛋白结合率高的药物合用（水合氯醛、羟基保泰松） 作用减弱的因素 与肝药酶诱导药合用 （苯妥因钠、苯巴比妥） 与口服避孕药合用 + P D

枸橼酸盐 抗凝血药 枸橼酸盐+Ca2+——络合物 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

香豆素类 枸橼酸钠 香豆素类 香豆素类 枸橼酸钠 香豆素类 枸橼酸钠

纤溶药 （fibrinolytics） plasminogen （+） Ⅻa （+） 链激酶 （SK） （+） Ka （+） 尿激酶 （UK） 组织纤溶酶原激活因子T-PA plasminogen plasmin 精氨酸-赖氨酸 Thrombin fibrinogen fibrin lysing product The system of fibrinlysis and site of drug action 严重出血-----新型纤溶药

促凝血药（coagulants） ——VitK 影响凝血药 促凝血药（coagulants） ——VitK 分类 药理作用 临床应用 不良反应 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

维生素K（Vitamin K） 药理作用 促凝血药——VitK 作为羧化酶的辅酶，参与 FIIa、VIIa、IXa、Xa的生成 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

VitK的促凝机制 肝脏 VitaminK 氨基酸 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 前体蛋白 羧化酶 Ⅱ a Ⅶ a Ⅸ a Ⅹ a  羧化 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 促凝血药——VitK 1.VitK缺乏引起的出血 吸收障碍 合成障碍（大肠埃希菌） 2.对抗药引起的出血 香豆素类 水杨酸类 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

不良反应 促凝血药——VitK 口服VitK3、4 —— 胃肠反应 新生儿、早产儿 --- VitK3 --- 溶血性贫血 （G-6-PDH） VitK1静脉注射太快——呼吸困难、 胸闷反应等 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗纤溶剂 纤溶酶原-赖基酸-纤维蛋白 结构相似 （+） Ⅻa 氨甲环酸 （AMCHA）氨甲苯酸（PAMBA） （+） Ka ——纤溶亢进所致出血 纤溶酶原 Thrombin fibrin fibrinogen lysing product The system of fibrinlysis and site of drug action

抗纤溶剂——氨 甲 环 酸 tranexamic acid 药理作用 （结构类似赖氨酸） 竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合 体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢而不完全 生物利用度 30-50％ 达峰时间 2-5h 代谢 肝脏 t1/2 1-3h 排泄 肾 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

氨甲环酸 临床应用 不良反应 1. 纤溶系统亢进引起的出血： 如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、 甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2. 一般慢性渗血 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

Aminomethylbenzoic acid 氨 甲 苯 酸 Aminomethylbenzoic acid 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸 临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗血小板药 一、抑制血小板代谢的药物 二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 ——噻氯匹定 三、凝血酶抑制药：阿加曲斑、水蛭素 四、血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受体阻断剂 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抑制血小板代谢的药物 *环氧酶抑制剂：阿司匹林 *TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断剂：利多格雷 *磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫/潘生丁 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抑制血小板代谢的机理 磷脂酶A2 血小板膜磷脂 花生四烯酸 环氧酶 Aspirin TXA2合成酶 TXA2 PGG2+PGH2 Ridogrel 血小板聚集 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

药理作用 磷酸二酯酶抑制药——双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole [机制] 1. 增加血小板内cAMP浓度 cAMP 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶 cAMP 磷酸二酯酶 (－) 双嘧达莫 5’-AMP

血小板聚集 阻碍ADP介导的血小板活化的机理 CAMP↑ ADP酶活性 血管内皮损伤 ADP浓度 抑制血小板聚集 ADP↓ 血小板膜稳定性增强 噻氯匹定（ticlopidine） Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

水蛭素Hirudin 强效、特异的凝血酶抑制剂 抗栓作用优于肝素，强、久 出血不良反应少 无过敏和血小板减少 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受体拮抗剂 阿昔单抗(abciximab) GPIIb/Ⅲa的单抗 非肽类:lamifiban； xemilofiban(可口服) Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

抗贫血药 *贫血的定义： 成年男性 < 120 ~ 160g/l 女性 < 110 ~ 150g/l *贫血的种类： 缺铁性贫血 *贫血的种类： 缺铁性贫血 巨幼红细胞性贫血 再生障碍性贫血 —— 铁剂 —— 叶酸、VitB12 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

铁剂 体内过程 常用药物 临床应用 不良反应 注意事项 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

体内过程 Fe2+ —— 十二指肠、空肠上段吸收 铁蛋白 —— 储存 转铁蛋白 —— 转运 日需量 正常男性 ---- 1mg/d 婴儿、孕妇 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 常用药物 缺铁性贫血 硫酸亚铁 （ferrous sulfate） *摄入不足而需要增加 枸橼酸铁铵 *慢性失血 *胃肠吸收不良 硫酸亚铁 （ferrous sulfate） 枸橼酸铁铵 （ferric ammomium citrate） 右旋糖酐铁（iron dextran） 其它 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

观察疗效 1w Ret 10~14d Ret 2~4w Hb 1~3m Hb 2~3m 贮存铁 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

不良反应 胃肠反应——饭后服 便秘（Fe2++H2S） 坏死性胃肠炎（小儿>1g): 洗胃+去铁胺 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

注意事项 促进吸收： 胃酸含量高 与VitC同服 食物中含果糖、 半胱氨酸等 妨碍吸收： 胃酸缺乏 食物中含高钙、 高磷、鞣酸等 与四环素同服 喝浓茶 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

日需量 -- 正常：50µg/d 孕妇：300~400µg/d 吸收 —— 十二指肠、空肠上段 日需量 -- 正常：50µg/d 孕妇：300~400µg/d 叶 酸 体内过程 药理作用 临床应用 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

药理作用 叶酸 5-CH3H4PteGlu VitB12 甲基B12 H4PteGlu 还原 甲基化 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

四氢叶酸 1.参与嘌呤核苷酸的合成 2. dUMP dTMP 3.促进氨基酸互变， 如丝氨酸 甘氨酸 甘氨酸 5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸 dTMP NADPH+H NADP

VitB12缺乏 B12 CH3B12 叶酸缺乏 叶酸 5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F dUMP dTMP DNA合成障碍 DNA合成 叶酸的作用机制 VitB12缺乏 B12 CH3B12 还原 甲基化 叶酸缺乏 叶酸 5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 一碳基团 传递一碳基团 辅酶F dUMP dTMP DNA合成障碍 DNA合成 ＲＮＡ：ＤＮＡ 对RNA和Pr影响小 巨幼红细胞性贫血 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 巨幼红细胞性贫血（营养不良，妊娠、 婴儿期叶酸相对不足） 二氢叶酸还原酶抑制剂—— 巨幼红细胞性贫血（甲酰四氢叶酸钙） VitB12——恶性贫血 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

VitB12 来源与化学 药理作用 临床应用 不良反应 体内过程 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

药理作用 参与两种代谢： *参与叶酸的循环利用 *维持有鞘神经纤维的功能 VitB12 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

参与叶酸的循环利用 5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 VitB12 甲基VitB12 甲硫氨酸 同型半胱氨酸 VitB12 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

维持有鞘神经纤维的功能 脱氧腺苷B12 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 三羧酸循环 VitB12 VitB12 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

临床应用 巨幼红细胞性贫血（+叶酸） 神经系统疾病 恶性贫血：“内因子” VitB12 注射给药 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

不良反应 体内过程 VitB12 偶见过敏反应 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素II结合 排泄 粪便 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

其 它 造血生长因子 血容量扩充剂 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

血容量扩充剂 右旋糖酐 （Dexteran） 低血容量性休克 提高胶体渗透压 扩充血容量 防止休克后期DIC 阻止RBC、 血小板聚集和纤维蛋白聚合 右旋糖酐 抗血栓作用 预防血栓性疾病 （Dexteran） 肾小管渗透压增高 渗透性利尿作用

不良反应 1.过敏：皮疹，偶见休克 2.过量引起凝血障碍，禁用于出血疾患 3.心衰者慎用 Tu Jian/Department of Pharmacology,Nanhua University

思 考 题  试述常用抗凝药物肝素 、 双香豆素的抗凝作用机理、 特点及过量解救药。  试述贫血的类型和及抗贫 血药的临床应用和注意事 项。