慢性肾脏病（CKD）铁剂管理 ----------基于 2014 KDIGO 讨论会
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Part 1: 铁缺乏 vs. 铁超载
绝对铁缺乏原因 血液丢失相关:1–3 化验抽血所致（住院患者更明显） 血液透析过程中失血（滤器凝血及动静脉内瘘、移植物穿刺部位或导管 出血） 健康患者 非透析CKD患者 透析患者 每日失血量 0.83 ml/d 3.2 ml/d 5.0 ml/d 每年失血量 0.3 L/yr 1.2 L/yr 2–5 L/yr 每年失铁量 0.1 g/yr 0.4 g/yr 1–2 g/yr to 4–5 g/yr Sargent JA et al. Blood Purif 2004;22:112-113. Rosenblatt SG et al. Am J Kidney Dis 1982;1:232-236. Wizemann V et al. Kidney Int Suppl 1983;16:S218-S220.
绝对铁缺乏原因 胃肠道丢失（透析过程中系统性抗凝，为防治心血管疾病使用口服抗 凝剂或抗血小板药物） 药物所致肠道铁吸收减少（如,质子泵抑制剂和磷结合剂） 铁调素水平升高所致肠道铁吸收下降 食欲下降，营养不良或膳食改变（低蛋白饮食）所致摄入减少 铁缺乏可分为两类： 绝对缺乏：铁总储存量不足 功能性缺乏：铁的总储存量并不少甚或增多，但多数铁滞留在网状内皮系统(RES)无法供给红细胞生成所需。
功能性铁缺乏原因 炎症反应导致: 在慢性炎症患者中，ESAs对红细胞生成的刺激可能会增加对铁的需 求，从而暴露及/或加剧了铁供应不足。 铁在网状内皮系统（RES）滞留 总铁结合力下降 红细胞生成所需决对铁量下降。 在慢性炎症患者中，ESAs对红细胞生成的刺激可能会增加对铁的需 求，从而暴露及/或加剧了铁供应不足。 转铁蛋白是一种负急性时相蛋白，通常CKD患者血清水平降低。(Besarab et al, Am J Kidney Dis 1999;34:21-28)
铁缺乏的检测 铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）对于判断CKD患者铁负荷状态及指 导补铁治疗价值有限。 在透析患者中，诊断绝对铁缺乏时血清铁蛋白浓度界值常为200 µg/l。 尽管缺乏证据, 通常认为TSAT <20%亦代表绝对铁缺乏。1 当然高于这 一水平并不能否定绝对铁缺乏诊断。 在CKD患者中，应结合铁蛋白和TSAT来评估铁状态。1,2 低色素红细胞比例和网织红细胞Hb曾被用来作为诊断铁供应不足的指 标，但这种方法在临床中未广泛应用。 一般而言，HD患者失铁量约1–2 g/yr，亦或多至4-5g/yr。 绝对铁缺乏主要反映机体铁储存量不足，通常依据低血清铁蛋白浓度（<20-30ug/l）来诊断。CKD患者由于炎症的存在，诊断绝对铁缺乏时血清铁蛋白浓度界值要较非肾脏病者高，一般为100ug/l(非透析)或200ug/l(透析)。 低色素红细胞比例和网织红细胞Hb含量曾被用来作为诊断铁供应不足的指标，但由于检测设备不普及以及检测需在采血后立即进行，阻碍了其在临床实践中广泛应用。 KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2012;2:279–335. NICE Guideline No. 8, 2015.
所需补铁剂量 由于不同个体及患者群体的具体失铁量差异较大，因此难以确定精确 的补铁剂量。 一般而言，IVI剂量大于3g/yr即可能超过失铁量、导致铁正平衡。 铁正平衡对临床预后的影响尚不清楚。 铁剂需求量增高需明确是否存在铁丢失增加（尤其是胃肠道丢失情 况）。
肝脏中铁沉积 静脉铁剂主要沉积并储存在网状内皮系统中的Kupffer细胞中，Kupffer细胞也是肝脏中铁的储存系统。 铁同样可以沉积在肝实质中的肝细胞内。 Liver: structure of human liver. Art. Encyclopædia Britannica Online. Web. 07 Dec. 2015. http://www.britannica.com/science/liver/images-videos/Microscopic-structure-of-the-liver-Liver-cells-or-hepatocytes-have/60419>
体内铁的区室化 有学者认为当铁被网状内皮系统隔离后，实质细胞中的铁及不稳定铁过 量是有害的。 圆圈的大小表示在各个隔间中的铁的相对比例 Source: Hoffmann Hematology Basic Principles and Practice, 2012
铁超载定义 目前尚无精确方法评估机体总铁量。 铁超载是指机体总体量超过正常。 可能存在器官功能损害的风险 病理性铁超载指机体铁含量增加及已存在可能由于铁超载所致的器官 功能损害表现。 常用来描述血液系统疾病(如，色素沉着症)
评估铁超载 血清铁蛋白增高并不都代表肝内铁含量增加。 来自遗传性血色素沉着病及输血所致铁超载患者的经验显示，高转铁 蛋白饱和度可促进实质细胞铁沉积，因此临床需特别注意转铁蛋白饱 和度及血清铁蛋白均很高的情况。 目前尚无检测机体总铁含量的可行方法，因此铁缺乏及铁超载的现有定义仍有缺陷。 血清铁蛋白水平并不能区分铁是储存在实质细胞还是RES细胞中，因此，高铁蛋白血症并不代表铁超载。 有研究显示，HD患者肝脏铁含量高于参考值。
铁蛋白:评估铁超载 高铁蛋白水平并不意味着铁超载。 依据血清铁蛋白无法区别实质细胞和网状内皮系统中的铁储存差别。 血清铁蛋白和肝脏铁含量并没有很大相关性 来自血色病患者的数据显示，高转铁蛋白饱和度联合高血清铁蛋白可 作为评价实质铁超量的良好指标。
MRI:评估铁超载 目前认为MRI可以很好的评估非CKD患者组织铁含量。 然而在血液透析（HD）患者中缺乏证据。 肝酶正常时肝脏含铁量增加是否存在意义尚不清楚。 目前尚无足够证据支持应用肝脏MRI来指导临床铁剂使用。
铁超载: 血液系统疾病 血液病铁超载所致器官毒性取决于铁蓄积程度及速度。 主要累及肝脏、心肌、内分泌腺及关节。
铁超载所致器官损伤 CKD时铁蓄积的程度、分布以及持续时间可能不足以产生与血色素沉 着病类似的器官损伤。 由于近几年IVI的使用才得以普及，暴露于大剂量铁剂的时间尚不足以 产生临床可观察到的毒性。 肾脏疾病患者IVI使用与器官损害之间的关系尚不明确，目前不能排除 反复大剂量IVI对CKD患者的潜在毒性。
案例分析： “Barry” • 男性，58岁，血液透析龄：3年。 • 原发病：高血压相关肾损害。 • 既往史：慢性丙型肝炎病史。 • 男性，58岁，血液透析龄：3年。 • 原发病：高血压相关肾损害。 • 既往史：慢性丙型肝炎病史。 • EPO-α 4000u 3次/周+ 静脉使用铁剂（IVI） 200mg/月 实验室检查 Hb 9.4 g/dL 铁蛋白 1145 µg/L TSAT 18% CRP 2 mg/L
案例分析： “Barry” 接下来如何处理? 继续目前的EPO+IVI治疗 增加EPO剂量，继续原方案IVI治疗 A. Hb低于目标值，影响患者生活质量，增加输血风险（患者可能进行肝脏/肾脏移植），因此应该提高Hb水平。 B. 患者TSAT<20%，存在功能性铁缺乏；大剂量EPO可能会增加患者心血管风险，故应使用最小剂量EPO。 C. 仅增加每月铁剂剂量难以使Hb达到靶目标。且患者存在慢性丙型肝炎，铁剂剂量不宜过高。 D. 正确选项。来自DRIVE研究的数据支持这一选项。该患者存在功能性铁缺乏，其高铁蛋白水平可能是由于慢性肝脏疾病所致，而非表示铁储存过量。 E. 患者存在功能性铁缺乏，若减少每月铁剂剂量，则EPO需求会增加，带来潜在心血管风险增加。
Part 2: 氧化应激
CKD中的氧化应激 肾脏功能受损的早期即可出现氧化应激，常提示预后不佳。 由于活性氧/氮产生过多或细胞抗氧化酶活性受损引起一些大分子的 氧化而导致的损伤称为氧化应激。 尿毒症患者血清氧化应激标志物（ NO2, HOCl, 和OH ）水平升高，表 明体内氧化应激反应增加。 然而，目前尚无监测氧化应激的金标准，用于指导临床进行风险或预 后评估。 由于活性氧/氮产生过多或细胞抗氧化酶活性受损引起一些大分子如蛋白质、碳水化合物、脂质和DNA的氧化而导致的损伤称为氧化应激。 现有标志物存在的问题有： 无确切参考值范围 检测技术不一 标志物与肾功能受损程度、相关并发症之间的关系不清 氧化应激对组织的损伤包括外周血淋巴细胞DNA和蛋白质氧化损伤，以及脂质过氧化. 氧化应激还可促细胞凋亡，加重内皮功能障碍，以及增强单核细胞粘附作用等。
静脉铁剂，氧化应激和心血管风险 静脉铁剂可促进外周血淋巴细胞DNA损伤1及内皮细胞功能障碍。2,3 然而，尚不清楚静脉铁剂是如何促进动脉粥样硬化的。 目前尚无证据证明斑块中铁蓄积可增加心血管风险。 观察性研究无法明确铁剂剂量和心血管风险之间的相关性。 近期一项研究采用ApoE敲除小鼠和ApoE/ffe 小鼠饲以高脂食物，发现巨噬细胞铁水平升高的小鼠动脉粥样硬化斑块并未增大(Kautz L, et al. Cell Rep. 2013;5:1436–1442.) 与之相反，一项基于大鼠残肾模型的研究显示，蔗糖铁加剧了早期动脉粥样硬化。(Kuo KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2596–2606). 观察性研究证实铁蓄积与内膜厚度及心血管事件之间存在显著关联，但可能存在诸多混杂因素，结果难有定论。 Kuo KL et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1817-1826. Kamanna VS et al. Am J Nephrol. 2012;35:114-119. Rooyakkers TM et al. Eur J Clin Invest. 2002;32 (Suppl 1): 9-16.
铁调素和心血管风险 一些研究认为一般人群中铁调素上调可增加心血管风险，但目前CKD 患者中无相关证据。 铁调素导致斑块不稳定的可能机制 铁调素是肝脏合成的一种关键性铁调节蛋白，对铁缺乏敏感，同时： 会因循环及储存铁水平升高、炎症及感染而反应性表达上调。 受铁调素抑制剂如睾酮、雌激素及erythroferrone影响而下调。 铁调素及巨噬细胞铁与单核细胞趋化蛋白-1的释放以及血管损伤相关。 一项研究纳入766例无肾脏疾病女性患者，发现血清铁调素水平与动脉粥样硬化斑块相关。 (Galesloot TE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:446–456.) 铁调素导致斑块不稳定的可能机制：在红细胞被吞噬过程中，铁调素通过下调铁泵蛋白Fpn1而抑制巨噬细胞铁释放及增加铁储存。巨噬细胞内的铁滞留，导致细胞内脂质聚积并增加氧化应激、炎症反应及细胞凋亡。因此，铁调素在Ox-LDL介导的荷载铁的巨噬细胞表型转变并导致动脉粥样硬化斑块不稳定的过程中起重要作用。FPn1，膜铁转运蛋白1; IL-6，白介素-6; MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1; MMP-2，基质金属蛋白酶-2; Ox-LDL，氧化低密度脂蛋白; SMCs,平滑肌细胞; TNF- a,肿瘤坏死因子a。 图文来源于Li et al., Artterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1158-166. Source: Li JJ, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1158–1166.
铁蛋白作为风险因素 铁蛋白可能如铁调素一样，仅反映了铁满荷时的炎症状态。 普通人群中高血清铁蛋白水平和心肌梗塞风险增加及颈动脉斑块相关。 在CKD患者中，铁蛋白和预后之间的关系尚未可知。 需前瞻性对比研究来评估高铁蛋白血症与心血管风险关系，到底只是 一种危险度标志物还是其本身就是危险因素。 与铁调素一样，铁蛋白在急性时相反应中表达上调，在低血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度时更明显。 有研究报道，在校正了铁蛋白和炎症指标C反应蛋白(CRP)后，低血清铁水平仍提示临床预后不良。(Kalantar-Zadeh K, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:671–684.) 与之相反，另一项纳入了58,058例HD患者的观察性研究显示，血清铁蛋白高水平（>800ng/ml）和死亡相关，而在纠正了营养不良和炎症相关指标后两者之间关联性显著下降。(Kalantar-Zadeh K, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3070–3080)
抗氧化剂和补充铁剂 有研究显示抗氧化剂可改善脂质过氧化。 然而，近期一项在HD患者中的随机对照研究（RCT）显示，抗氧化治 疗无效。1 目前尚不清楚抗氧化治疗对尿毒症高氧化应激水平是否有效。 一项包括13例HD患者的研究发现，活性氧产生增加与IVI联合维生素C相关。(Conner TA, et al. Biometals. 2012;25:961–969.) 近期一项包括353例HD患者的随机对照试验（RCT）发现，6个月抗氧化治疗(生育酚和a硫辛酸)并未能影响炎症及氧化应激的生物标记物水平。(Himmelfarb J, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:623–633.) Himmelfarb J, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:623–633.
案例分析：“John” 男性，68岁，血透透析龄：6年 EPO + IVI治疗，维持铁蛋白水平在KDIGO指南最低限
个案分析： “John” 接下来我们该如何处理? 同意John的要求，停用IVI 告诉John将进行一些检测来评估氧化应激水平。 进行 B 和 C 彻底停用静脉铁剂可能引起绝对铁缺乏，需增加EPO使用剂量，且带来无效红细 胞生成。因此，不建议彻底停用IVI 目前尚无可靠有效的实验室检测手段来评估氧化应激水平。有许多标志物可用来 评价氧化应激状态，但这些指标无确切参考值范围，检测技术不一。尿毒症患者 体内氧化应激增强，但不能确定静脉铁剂一定促进氧化应激。 正确选项。 由于患者存在疑虑，可以将患者血清铁蛋白水平维持在最低限。但若 彻底停用静脉铁剂，会增加EPO使用剂量，带来潜在风险增加。另外，现有的一 些观察性研究并未发现两者间存在关联。不同铁剂剂型之间的结果也不同。 见B选项
Part 3: 感染风险
IVI： HD患者感染风险 Ishida及Johansen对HD患者铁和感染的关系进行了综述，分析了血清铁蛋白、铁剂使用与感染风险的关系： 铁蛋白：9项结果阳性，而4项阴性。（阳性结果显示，铁蛋白水平高者细菌感染率及感染相关死亡率增高达1.5-3.1倍） 铁剂使用：12项结果阳性，10项阴性（阳性结果显示使用IVI者感染相关死亡率增 加14%–45%） 有研究显示，与小剂量维持给药方式比，短期内大剂量给药(bolus dosing)感染风险增加，有导管和近期感染史的患者风险更高。2 与之相反，维持给药或者低剂量给药感染相关住院或死亡的风险并不高于未使用 铁剂者 仅有2项研究观察不品种静脉铁剂和感染风险的关系： 1项纳入63例HD患者，发现校正后蔗糖铁及葡萄糖酸铁发生菌血症的相对风险分别为2.92（95%CI 1.01-8.5）及2.84(95%CI 1.32-6.09)。(Sirken G, et al. Clin Nephrol. 2006;66:348–356) 另一项研究纳入559例患者，发现出现导管相关感染的患者，无论是蔗糖铁还是右旋糖酐铁的平均剂量高于无导管感染者。(Diskin CJ, et al. Nephron Clin Pract. 2007;107:c128–c132) Ishida JH, Johansen KL. Semin Dial. 2014;27:26–36. Brookhart MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:1151–1158.
HD患者使用IVI：感染相关预后 HD患者中IVI剂量和病因特异性死亡率的相关性。1 更多来自透析患者中的数据： 一项来自日本的多中心前瞻性研究纳入1086例HD患者，该研究发现血清铁蛋白水平高者感染风险显著增高，而不论IVI剂量高低都增高感染风险。 (Kuragano T. Kidney Int 86:845-854)。与之相反，另外3项研究结果并没有发现感染相关住院率及感染相关死亡率的增加。（接下来的幻灯片中将给出数据）。 本张幻灯片中的数据来源于一项12个国家32,435例接受IVI患者的研究(Bailie GR et al. Kidney Int. 2015;87:162–168)。剂量300-399mg/月或≥400mg/月的患者全因死亡率高于100-199mg/月患者，但感染相关死亡率无差异。但这项观察性研究仍存在诸多混杂因素，对其结论需谨慎对待。另外，该研究并未强调长时间IVI使用后的累积效应。 （4个月总剂量的平均值） Bailie G, et al. Kidney Int. 2015;87:162–168.
Infectious Hosp: HR (95% CI) HD患者使用IVI: 感染相关预后 IVI剂量和感染相关住院率的相关性。1 Duration of Iron Exposure Doses (mg) N (Hosp.) Infectious Hosp: HR (95% CI) 1 month None 2187 0.92 (0.76, 1.11) >0 to 150 1200 1 (ref) >150 to 350 1648 0.94 (0.77, 1.15) >350 1825 0.91 (0.77, 1.09) 3 months 1047 1.03 (0.81, 1.33) >0 to 450 1381 >450 to 1050 2151 1.01 (0.81, 1.25) >1050 1513 1.08 (0.86, 1.36) 6 months 399 1.15 (0.79, 1.68) >0 to 900 1383 >900 to 2100 2589 0.94 (0.75, 1.19) >2100 845 1.26 (0.94, 1.69) 该队列研究(DEcIDE-ESRD)纳入9544 HD患者，显示，IVI累计剂量高者全因死亡率、心血管相关住院率及感染相关住院率并未增加。本文作者观察到不论是1个月、3个月，还是6个月时感染性事件发生率和静脉铁剂剂量之间无相关性。 (Tangri N et al. Nephrol Dial Transplant 30: 667-675, 2015). 该模型在分析全因住院率及心血管相关住院率时校正了除了近期感染以外的所有协变量。 Tangri N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:667–675.
HD患者使用IVI：感染相关的预后 IVI和心血管/脓毒症相关死亡率之间的相关性。1 该研究纳入了235例接受IVI的初始透析患者。结果显示IVI治疗者全因死亡率显著降低[HR (95% CI: 0.22 (0.08–0.58); p=.002]；而心血管相关死亡率及脓毒症相关死亡率略降低[HR (95% CI: 0.31 (0.09-1.04); p=0.06] 采用时间依赖性Cox比例风险模型来分析IVI和全因死亡率、心血管死亡率及脓毒症相关死亡率之间的相关性。 Zitt E, et al. PLoS ONE. 2014;9:e114144.
针对PD及非透析患者的研究 一项研究显示腹膜透析（PD）患者使用静脉注射后更易患腹膜炎。1 近期一项单中心RCT(REVOKE) 结果同样显示IVI伴随高不良事件的发生； 这些结论尚存在争议。2 FIND-CKD全球多中心研究（非透析CKD患者）显示在高铁蛋白组、低 铁蛋白组、口服铁剂组，感染、心血管事件风险无明显差异。3 一项研究纳入379例腹透患者，发现IVI后的6个月腹膜炎发生次数(15次)较使用前的6个月(8次)增加，尤其是使用右旋糖酐铁时，但无统计学意义。(Prakash) 近期Agarwal等报道一项旨在比较非透析CKD患者口服铁剂及IVI差异的RCT研究（REVOKE研究），发现IVI组严重不良事件发生率高，包括心血管事件和感染相关住院率均增加。但这只是一项单中心研究，只有一个研究者来判定所有严重不良事件，且只有99例患者完成了试验。 而另一项大型研究FIND-CKD结果与该研究结果差异较大，FIND-CKD是一项世界范围的多中心研究，纳入了20个国家193个中心626例非透析CKD患者，随访时间相对较长。此研究中即使IVI(羧基麦芽糖铁)剂量很大的患者，安全性指标与其他患者亦无差异；而3组(IVI高铁蛋白目标组，IVI低铁蛋白目标组，口服铁剂组)间感染发生率（一般事件 33.1% vs. 34.0% vs.30.4%；严重事件 3.9% vs. 3.3% vs. 3.8%)及心脏事件发生率(6.5% vs. 4.7% vs. 4.5%)无差异。 Prakash S, et al. Perit Dial Int. 2001;21:290–295. Agarwal R, et al. Kidney Int. 2015;88:905–914. Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2075–2084.
REVOKE研究 REVOKE1 口服硫酸亚铁 静脉蔗糖铁 患者 69 67 随访时间 104 weeks SAE (%) 40 (58) 37 (55) 感染相关SAE (%) 11 (16) 19 (28) NOTE: REVOKE研究由于不良反应发生率高而提前终止了。 表中数字代表患者数目。口服铁剂组11例患者共有27次感染相关住院事件。静脉铁剂组19例患者共有37次感染相关住院事件(校正后的相对发病率指数 2.12 (95%CI 1.24–3.64, P=0.006). Agarwal R, et al. Kidney Int. 2015;88:905–914.
FIND-CKD 研究 FIND-CKD1 口服硫酸亚铁 静脉羧基麦芽糖铁 患者 312 304 随访时间 56 weeks SAE (%) 59 (19) 75 (25) 感染相关SAE (%) 12 (3.8) 11 (3.6) REVOKE研究和FIND-CKD研究在设计上存在差异(如，基线特征，随访时长，病例数） Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2075–2084.
现有证据: 无明确结论 目前分别针对HD、PD以及非透析CKD患者的研究中，铁剂使用和感染 风险相关性的结果存在很大差异。 大多数数据来源于针对HD患者的观察性研究（存在诸多混杂因素）， 仅有的少数RCT，随访时间短，不足以评估感染风险。 目前KDIGO慎重推荐： 临床需平衡IVI的潜在益处Vs风险 建议有活动性系统感染患者不使用IVI 迄今为止的系统性综述和荟萃分析都无法得到结论性意见。一项荟萃分析评估功能性铁缺乏患者使用IVI的安全性及有效性，未发现IVI与感染风险的相关性，但其结论的效力有限，因其仅有2项研究359例患者。(Susantitaphong P et al. Am J Nephrol 2014; 39:130-141). 相反，最近一项系统性综述对关于HD及非HD的CKD患者使用IVI安全性及有效性的RCT进行了荟萃分析，结果显示IVI比口服或未使用铁剂者感染风险显著升高。(Litton E et al. BMJ 2013: 347: f4822)。然而，对其结论仍需谨慎对待，因其纳入分析的很多研究预设终点并不是感染，无法排除由此产生偏倚的可能性。
案例分析： “Tammy” 女性，67岁，HD 目前存在憩室脓肿破裂，皮肤瘘管形成。 治疗方案：蔗糖铁100mg/周（依据KDOQI指南）+EPO-α 6000u/周，目 标Hb 10.0–11.5 g/dL 实验室检测 Hb 9.2 g/dL 铁蛋白 335 µg/L TSAT 10%
案例分析： “Tammy” 我们下一步该如何处理? 增加EPO剂量 由于TSAT低，继续予以IVI 暂停IVI，增加EPO剂量 维持原剂量EPO和IVI频次 因患者合并感染，血铁调素水平可能上升，导致EPO产生抵抗。故暂不宜增加EPO 剂量。 因患者合并感染，继续使用静脉铁剂风险较大。当存在活动性感染时应暂停使用 静脉铁剂。 患者可能存在EPO抵抗，即使增加EPO剂量也无效，且可能存在潜在风险。故不宜 增加EPO剂量。 正确选项。 在患者感染得到控制前应暂停静脉铁剂。因患者可能存在EPO抵抗， 增加EPO剂量益处不大。 患者贫血短期内得不到纠正，但考虑患者存在活动性感染，应暂停使用静脉铁剂。
Part 4: 铁剂相关超敏反应
IVI的超敏反应 IVI的安全性问题主要来源于含有右旋糖酐的老式分子结构。 不应使用大分子右旋糖酐铁（HMW） 替代品有低分子右旋糖酐铁，蔗糖铁，葡萄糖酸铁钠, 羧基麦芽糖铁, iron isomaltoside 1000, 纳米氧化铁。 以上新型铁剂剂型可很好替代口服铁剂，虽然药物费用相对较高，但 在某些情况下效价比也可能更好。 口服铁剂: 60%患者可出现不良反应，以便秘和恶心最常见。。 口服铁剂的过敏反应鲜有报道。
超敏反应分类 KDIGO 依据超敏反应严重程度进行分类，并提出相应治疗方法。 速发型超敏反应 累及2个或以上器官或系统（皮肤、胃肠道、呼吸系统、心血管系统） 客观表现有：支气管收缩，喘鸣音，低血压，严重广泛荨麻疹，恶心，腹痛。 轻微输液反应 胸或腰部的压迫感，伴皮肤潮红，伴或不伴少量荨麻疹，无低血压或其他器官累及 原有免疫性和/或炎症性疾病活动，特别是类风湿关节炎 表现为关节痛
重型超敏反应 包括大分子右旋糖酐铁在内，一般IVI发生的过敏反应相对罕见，发生 率约为<1:200,000。 透析用铁和新型口服铁剂目前未有过敏反应的报道，但其风险仍不能 排除。 目前还没有可预测或诊断超敏反应的有效检查方法（如皮肤试验或者 体外试验） 美国FDA近日发布有关纳米氧化铁可能引起重型超敏反应的警告，建议减慢其给药速度。 (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM440336.pdf).
轻微输液反应 轻微输液反应一般表现为皮肤潮红，轻度胸部不适，头晕，恶心，瘙 痒等。 如果上述症状在暂停输注或减慢输注速度后得到缓解，即可判定为轻 微输液反应，一般不需中止IVI的继续使用。
超敏反应的危险因素 目前还没有可预测或诊断超敏反应的有效检查方法 伴有下列特征者提示高危可能 既往存在对任何静脉铁剂（IVI）剂型的不良反应 中重度哮喘 已有对多种药物超敏或过敏史 存在免疫介导疾病（如自身免疫性疾病） 肥大细胞相关疾病 高转铁蛋白饱和度或低血浆转铁蛋白水平，可能导致铁剂输注过程中循环中不稳定铁水平升高 外渗的铁剂可导致局部皮肤反应。在评估任何不良反应时也需考虑输注过程相关的危险因素，包括剂量大，输注速度过快。仿制药是否更易导致不稳定铁带来的反应目前还不清楚。
IVI超敏反应的处理 第一次使用铁剂应在临床机构进行。 单次透析静脉输注葡萄糖酸铁或蔗糖铁剂量分别不超过125mg或 200mg。 目前并无生理学依据建议患者铁剂输注完后再观察30min，因为并未 发现铁剂有类似于疫苗接种或变应原免疫治疗时皮下抗原注射中所出 现的严重延迟反应。 目前不推荐预先脱敏治疗。 关于IVI使用的法规不同地区要求不尽相同，需严格遵守。
IVI超敏反应的处理 静脉注射铁剂不良反应处理方法。出现严重速发型超敏反应的处理措施包括：首要肌注0.5mg 1:1000肾上腺素，必要时5-10min后重复；吸氧支持需通过面罩方式且流量要高(>15L/min)；容量支持采用1000ml晶体，同时采用抗阻胺药（H1受体阻滞剂）+类固醇激素以防止超敏反应的延迟或双相效应。对于非特异性反应：至少停药15min并监测临床反应(如，脉搏、血压、呼吸、氧饱和度）；若症状改善，可在监测下以原速的25-50%继续输注。对于轻微输液反应：如重新开始输注，需考虑静注H1受体阻滞剂+类固醇激素，并在治疗开始1h内持续监测；若停止输注后症状消失，再次使用同样或其他品种铁剂需在有条件进行监测的环境下进行；再次使用铁剂应小剂量、慢速输注，因为此种输液反应可能与剂量相关并与不稳定铁的释放有关。
案例分析：“Judy” 患者女性，38岁，CKD (IgA肾病) 既往史：哮喘 实验室检测: eGFR 22 ml/min/1.73 m2 Hb 9.5 g/dL 铁蛋白 101 µg/L TSAT 14% 静脉予以纳米氧化铁 510 mg（输注时间>20min）。 患者主诉呼吸困难、轻微头痛，出现新发斑丘疹。护士监测到患者血 压缓慢下降。
案例分析：“Judy” 患者目前出现何种问题，接下来如何处理? 患者患流感 患者存在超敏反应 患者存在类过敏样反应。 患者对IVI存在轻微输液反应。 接受静脉铁剂时，医生应监测患者因输注铁剂引起的任何新发症状，并及时停用 药物。 因患者未出现支气管痉挛、低血压、荨麻疹、腹痛等表现，暂不考虑存在过敏反 应。过敏反应常由IgE、IgG介导，由嗜碱性粒细胞、肥大细胞产生，导致系统性 反应。 类过敏反应非IgE介导。但体征及症状常和过敏反应相关。静脉铁剂可能存在未知 的过敏原引起毒性反应。 正确选项. 患者存在轻微输液反应，可能伴随胸部压迫感、瘙痒、恶心。可暂时停 用静脉铁剂，予以静脉氢化可的松或口服抗H1药物，1小时后减慢速度重新输注。
研究建议：总结 研究可客观评估CKD及终末期肾病患者体内铁储存量及组织分布的方 法. 进一步研究铁调素能否作为预测因子 进一步研究静脉使用铁剂的安全性及有效性，尤其是对临床硬终点的 影响。 在透析前CKD患者、肾移植患者、腹透患者中开展观察性研究。 研制出标准化调查问卷，以报告静脉使用铁剂过程中任何不良反应。 研究可客观评估CKD及终末期肾病患者体内铁储存量及组织分布的方法。MRI是否能检测到有临床意义的组织铁含量变化需进一步证实（如，网状内皮系统中Kupffer细胞VS.肝实质中肝细胞对铁的摄取)。铁的蓄积是否会加剧CKD患者已有合并症(如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎)。 研究遗传性血色病患者引起器官损害风险的阈值（如转铁蛋白饱和度>45%,铁蛋白>1000ug/l）是否同样适用于CKD患者，其他指标异常是否也是损伤标志物。 在非透析CKD患者，进一步研究铁调素能否作为贫血加重及心血管事件的预测因子。 通过RCT评估静脉铁剂在治疗CKD相关贫血方面的安全性及有效性，尤其是对临床硬终点、感染风险以及其他预后指标的影响。在随机对照试验设计的方法学上需考虑：（i）患者可随机分组为：高剂量组Vs低剂量组，高目标铁蛋白组VS低目标铁蛋白组，短期快速给药VS维持给药组；不同剂型静脉铁剂组VS安慰剂组。（ii）采用整群随机对照试验(即以群组为单位进行随机分配)；（iii）对铁缺乏患者采用补救治疗使血红蛋白水平维持>9d/dl(10-12g/dl)；(iv) 使用固定剂量的红细胞生存刺激因子;（V）结果纳入如红细胞生成刺激因子剂量、输血、感染、死亡率、心血管事件（如中风、心梗）、生活质量及其他患者相关的临床结局指标。 在透析前CKD患者、肾移植患者、腹透患者中开展观察性研究，明确这类人群中使用静脉铁剂的感染风险、心血管风险以及可能的获益。 应用Ring and Messmer’s 药物不良反应分级标准调整后版本来设计标准化问卷调查，以报告静脉使用铁剂过程中任何不良反应。通过这份问卷可以辅助鉴别出静脉铁剂使用出现不良药物反应的高危患者。(Ring J, Messmer K. Lancet. 1977;1:466–469). 未来研究需着重明确在急性超敏反应中类胰蛋白酶及补体因子检测的价值。
结论 现有数据并不足以支持对使用大剂量铁剂及高铁蛋白水平的潜在风险 做出任何结论性声明 需RCT评估IVI治疗的安全性及有效性，尤其是对硬终点的影响。 现正在进行的PIVOTAL试验，拟从英国50个中心募集>2000例HD患者，并 随机分配至低和高剂量IVI治疗组，计划随访2-4年，可能会填补这一方面 证据的空白。 研究在CKD患者，铁剂治疗是否具有除促红细胞生成外的其他临床相 关益处，这点在充血性心力衰竭，肺动脉高压，不宁腿综合征及低铁 蛋白水平的绝经前女性患者中已有相关报道。 同时，肾科医生应充分评分患者静脉使用铁剂的利与弊。
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