抗菌药物的耐药及合理应用 全国抗生素合理应用巡讲整理稿 贾新华

《抗菌药物合理应用指南》颁布 抗菌药物临床应用近70年来给人类防治感染性疾病带来了很大的益处。 同时抗菌药物在使用过程中存在病原微生物产生耐药性、毒副作用、过敏反应等一系列问题。 在药品的研发过程中，具有抗菌活性的药物资源也相当有限，生产一种新药会投入巨大的成本，最终会给国家医疗保障体系和病人造成高额的经济负担。 为指导医师合理使用抗菌药物，卫生部委托中华医学会会同中华医院管理学会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织全国专家制订了《抗菌药物临床应用指导原则》

资源共享 中国呼吸网 www.chinabreath.com

讲座内容 国内应用抗生素的现状及加强抗菌药物合理应用的必要性。 抗菌药物的基本知识 抗菌药物的耐药现状及机制 抗菌药物的合理使用

在美国买枪易而购抗生素难 在中国买枪难而购抗生素易

抗生素滥用的现状 各种药店均可随意购买抗生素 饲料中添加抗生素 医疗处方中常开抗生素 家庭药箱中常备抗生素 感冒发烧先服抗生素

抗生素应用现状 高应用率 高不合理率 高耐药发生率 高医药费开支

抗生素滥用的后果 抗菌素合理应用－药－治病救命 应用不当－毒,可致药源性疾病, 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药

医务人员滥用抗生素的方式 对病原体或感染无效或疗效不强的药物 剂量不足或过大 用于无细菌并发症的病毒感染 给药时间或途径不当 感染已控制仍用 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, 如外科引流、清创 产生耐药或多重感染未改用他药 无指征预防用药

抗生素滥用的原因 临床医生对抗生素知识了解不够 宣传教育不够 病人要求 医院不重视合理用药 生产厂家及广告的负面影响 经济利益驱动

不合理应用抗生素的危害 细菌耐药　 增加感染机会

抗菌药物的基本知识 抗生现象 常见致病菌的分类 抗菌药物的作用机制 常用抗菌药物的抗菌谱及特点

微生物间的抗生现象 自然界微生物 产生 具有 抗生素（抗生物质） 耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力 杀灭其他微生物 抑制自身的功能活动

肺部感染的常见致病微生物 需氧或兼性厌氧菌 革兰氏阳性球菌 葡萄球菌属 金葡菌 表葡菌 腐生葡萄球菌 链球菌属 甲型溶血性链球菌 革兰氏阳性球菌 葡萄球菌属 金葡菌 表葡菌 腐生葡萄球菌 链球菌属 甲型溶血性链球菌 草绿色链球菌 乙型溶血性链球菌 化脓性链球菌（又名A群链球菌） 肺炎链球菌 肠球菌属 粪肠球菌、屎肠球菌 革兰氏阴性球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 卡他莫拉菌 （卡他布兰汉菌）需氧或兼性厌氧菌

肺部感染的常见致病微生物： 革兰氏阳性杆菌 炭疽杆菌 白喉杆菌 革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 大肠杆菌 枸橼酸菌 克雷伯菌 肠杆菌属 阴沟肠杆菌 革兰氏阳性杆菌 炭疽杆菌 白喉杆菌 革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 大肠杆菌 枸橼酸菌 克雷伯菌 肠杆菌属 阴沟肠杆菌 产气杆菌 沙雷菌属 变形杆菌属 哈夫尼亚菌属 摩根菌属 普鲁菲登斯菌属 非发酵菌 假单胞菌属 绿脓杆菌 不动杆菌属 黄单胞菌属 嗜麦芽黄单菌 产碱杆菌属 其他 流感嗜血杆菌 军团菌

厌氧菌：球菌：G+：消化球菌属、消化链球菌属 杆菌属 真菌：按形态分：单细胞：常见于酵母菌（酵母菌、新形隐球菌）或 酵母菌（念珠菌）。 多细胞：霉菌（多呈丝状）：如曲菌、毛霉菌…… 按感染部位分：浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲，引起各种 癣病如皮肤丝状菌 深部真菌：侵犯除表皮、毛发、甲床外的机体组织，如内 脏、粘膜、皮下组织、角质层以下皮肤感染 （也可感染皮肤） 按致病力强弱分：致病性真菌：如组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌。 条件致病菌: 念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、毛霉菌属、诺卡菌等。条件致病菌毒力低，大量应用抗菌药物和免疫功能低下者易获此感染，深部真菌病主要为条件致病菌所致。

喹诺酮类 DNA THFA mRNA DHFA 50 50 50 30 30 30 细胞壁 B-内酰胺酶 氨基糖苷类修饰酶 对氨基苯甲酸 细胞膜

1.阻断细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。

2.影响菌体蛋白质的合成 抑制蛋白质合成的抗生素有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、四环素、林可霉素等。四环素作用于30S亚基，氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S亚基，氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。

3.影响细菌细胞膜的通透性 作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。

4.影响叶酸的代谢 磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。

喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成。 5.影响核酸代谢 喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成。

抗菌药物的抗菌谱及作用特点

1. β内酰胺类 青霉素：青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林 头孢菌素： I代头孢：头孢唑林、头孢拉定 Ⅱ代头孢：头孢呋辛、头孢克洛 1. β内酰胺类 青霉素：青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林 头孢菌素： I代头孢：头孢唑林、头孢拉定 Ⅱ代头孢：头孢呋辛、头孢克洛 Ⅲ代头孢：① 头孢噻肟、头孢曲松（G+G-） ②头孢他定 抗绿脓杆菌，抗G+差 Ⅳ代头孢：头孢匹罗/吡肟 兼三代头孢优点 BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星

2.非典型β内酰胺类 氨曲南：可用于其他β内酰胺类抗生素过敏者 泰能：更耐酶、广谱、高效，尤ESBL（+）菌。但嗜麦芽黄单胞菌耐药，长时间接受泰能治疗患者黄杆菌属细菌感染常见，后者最佳治疗药物——TMP/SMX、替门汀 头孢美唑：具有Ⅱ代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效果差

3. 氨基糖甙类 杀菌效应有浓度依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础 3. 氨基糖甙类 杀菌效应有浓度依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础 抗菌谱：需氧G-菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用 可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用 可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重——需要机械通气

4. 喹诺酮类 大多G+、G-菌有效，不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）。新型喹诺酮类药物有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用 4. 喹诺酮类 大多G+、G-菌有效，不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）。新型喹诺酮类药物有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用 优点：杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)，浓度依赖性，口服吸收好、分布广，临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺） 潜在骨病，妊娠期不应使用 作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用 细菌耐药快，交叉耐药 毒性作用具有浓度依赖，因此一次给药的方案有异议

喹诺酮药物的新分类方法 老的分类方法：第一代为现临床已不应用的萘啶酸,第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸,第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物。 第一代 第二代 第三代 第四代 代表药物 萘啶酸吡哌酸 氧氟沙星环丙沙星 帕珠沙星司帕沙星 曲伐沙星莫西沙星 抗菌谱　 Ｇ-杆菌 Ｇ-杆菌为主 Ｇ-菌Ｇ+球菌 Ｇ-菌Ｇ+球菌厌氧菌 应用范围 尿路肠道感染 各系统感染 各系统感染 各系统感染

5. 大环内酯类 罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌） 5. 大环内酯类 罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌） 具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用 阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染 最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等

6. 克林霉素 抗菌谱：G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性 选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染 6. 克林霉素 抗菌谱：G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性 选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染 潜在致畸作用，妊娠期禁用

7. 甲硝唑 抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染 对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势 可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗 7. 甲硝唑 抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染 对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势 可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗 联合治疗幽门螺杆菌

8. 万古霉素 只作用于G+球菌，对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优。 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 8. 万古霉素 只作用于G+球菌，对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优。 繁殖期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等) 肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌 国产去甲万古霉素效可，但纯度低

9. 抗真菌药物——二性霉素B 抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准 传统用法：试验性小剂量（1mg）开始，逐渐增加剂量（2.5mg/d）至0.5~0.7mg/kg/d。避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（4~6h以上） 现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于1~2h，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要

抗菌药物的耐药现状及机制 产生耐药的原因 耐药的机制 目前困扰全世界的几种耐药菌

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌自我保护 自然界抗生现象 细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生 物质制成抗生素 细菌被抗生素诱导 产生灭活酶或改变 代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力 抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用 抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用 细菌对所接触 抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌

细菌耐药机制 1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗 1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗 生素泵出菌体外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低 的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生 素结合

全球关注的高耐药多重耐药菌 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 万古霉素耐药肠球菌 VRE（VREF） （万古霉素耐药屎肠球菌） 青霉素耐药肺炎链球菌 PRSP 三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌

抗菌药物的合理应用 合理的给药方式 特殊人群的给药 抗菌药物的序贯疗法

被感染的机体 体内过程（药代动力学） 机体防御机能 被感染的疾病 不良反应 抗菌治疗作用（药效学） 病原体 抗菌药 耐药性

合理的给药方式 抗菌药物的PAE 浓度依赖和时间依赖抗菌药物 给药方式的确定

抗生素后效应(PAE) 抗生素后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

PAE产生机制 细菌与抗生素短暂接触后，产生非致死性损伤或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌恢复再生长时间延长。 抗生素后促白细胞效应 指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。

PAE与投药间隔 确定抗生素的给药间隔应根据药物浓度超过MIC的时间或最低抑菌浓度的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。

抗生素可分为 浓度依赖性 即抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而加强，只要细菌与超过MIC浓度的抗菌药物接触，短时间即现杀菌作用，并且可维持一定时间。 时间依赖性 即抗菌药物浓度在MIC值以上时抗菌活性不再随药物浓度的增加而增高，并与细菌接触药物的时间呈正相关。

浓度依赖性和时间依赖性抗生素 喹诺酮类，氨基糖甙类剂量依赖性 β-内酰胺类、万古霉素 时间依赖性 细菌数量 给药后时间

浓度依赖性抗生素特点： （1）抗菌活性随药物浓度升高而加强，血药峰浓度（Cmax）大于致病菌MIC的8-10倍时，抑菌活性最强； （2）有显著的PAE； （3）血药浓度低于MIC（sub-MIC）时对病菌仍有一定的抑菌作用。该类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、甲硝唑。

浓度依赖性抗生素 原则上浓度依赖性抗生素，应将一日药量集中使用，提高血药峰浓度。 氨基糖甙类、喹诺酮类最佳杀菌效果在血药浓度高于MIC 10～20倍，细菌在短时间内死亡（FEE）。 包括：氨基糖甙类、氟喹诺酮类、甲硝唑。

时间依赖性抗生素特点： （1）血药浓度超过对病菌的MIC后，抑菌作用并不随浓度的升高而有显著增强，而是与抗菌素血药浓度超过MIC的时间密切相关。24h内血药浓度高于MIC的时间应维持在50%-60%以上； （2）有一定的PAE或没有PAE； （3）sub-MIC的血药浓度无抑菌作用。这类药物有：青霉素、头胞菌素、氨曲南； 另外，碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素、大环内酯类具有一定PAE，被称为时间依赖性亚型。

时间依赖性抗生素 时间依赖性抗生素的杀菌效果，主要取决于血药浓度超过MIC 2～4倍的时间，与血药峰浓度关系不大。 包括：β内酰胺类（青霉素、头孢菌素、氨曲南）、糖肽类、克林霉素等。

介于时间、浓度 依赖之间的药物 碳青霉烯类、第四代头孢菌素、大环内酯类、林可霉素、万古霉素，投药方法介于两者之间。

合理给药方式 单种药物的合理给药 药物的合理联合

一、浓度依赖性抗菌药-氨基糖苷 （一）氨基糖苷给药方案的选择 1.药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标 Cmax/MIC>8~12

2.量效规律 氨基糖苷给药方案选择一日一次疗法有利于Cmax/MIC>8～12，疗效高，防止耐药性的产生。其机制为：①首次暴露效应②PAE

3.氨基糖苷一日多次给药（如8～12小时给药一次）是在首次暴露效应之后恰好在“ 适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始6～16小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。

以氨基糖苷为代表的浓度依赖性抗菌药，Cmax/MIC是代表体内药效的重要指标。因为氨基糖苷具有首次接触效应（First Exposure Effect, FEE,或首次暴露效应）和后效应（PAE），对临床药效的关键因素是提供药物浓度与MIC的比值。因此，把一天分次的给药方案逐渐转向一天一次疗法。

二、浓度依赖性抗菌药-氟喹诺酮 以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其体内药效高且耐药率低。

三、时间依赖性抗菌药 1、β内酰胺类 因为MIC是体外抗菌活性，要保证其在体内的有效性，需要满足其在体内高于MIC的时间条件，一般要求t>MIC>40～50% Time>MIC ≥40%—50%（一般可达到满意杀菌效果） T>MIC ≥60%—70%（能达到很满意杀菌效果）

β内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原则是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量多次给，但由于β-内酰胺类在输液中不稳定，需分多次给药，临时配制。

静脉给予β-内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的基础上进行持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的β-内酰胺类。因为β-内酰胺类抗生素毒性极低，需要时亦可适当增加剂量，进行间歇静滴。

2.时间依赖性抗菌药分为两类： 1）β-内酰胺类抗菌药，包括青霉素类、头孢菌素类以及氨曲南，它们无广谱或较长的PAE，在选择给药方案时，主要依据t1/2和MIC，这两个参数都包含在t>MIC之中。半衰期较长的如头孢曲松可以一天一次，最多每日2次。

2）碳青霉烯类（以及糖肽类、大环内酯类、林可霉素类等），有广谱和较长的PAE，所以在设计给予方案时主要依据t1/2和MIC，但还可结合PAE，可以适当延长给药间隔。阿奇霉素的分类目前尚有争论。

长半衰期指t½ 24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药。 3、半衰期长、时间依赖性药物的给药方案 长半衰期指t½ 24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药。

时间与浓度依赖性抗菌药物的区分 特点与分类 代表药物 建议投药方法 时间依赖性抗菌药物 青霉素类,第一、二、三代 缩短间隔,尽量延长血药 特点与分类 代表药物 建议投药方法 时间依赖性抗菌药物 青霉素类,第一、二、三代 缩短间隔,尽量延长血药 (杀菌作用非浓度依赖, 头孢菌素类及氨曲南等 浓度超过MIC的时间 无PAE或很短) 浓度依赖性抗菌药物 提高血药浓度, (杀菌作用有浓度依赖, 氨基糖苷类,喹诺酮类 适当延长投药间隔时间 有较好的PAE) 介于浓度、时间依赖 碳青霉稀类, 之间 (杀菌作用非浓度 第四代头孢、大环内酯类, 介于两者之间 依赖,有一定的PAE) 林可霉素,万古霉素

· 减少不良反应发生率 · 增加不良反应发生率或 抗菌药物的联合用药策略 抗菌药物联合用药 合理联合 不合理联合 · 提高抗感染疗效 · 菌群失调，二重感染 · 减少细菌产生耐药性 · 导致细菌发展多重耐药 · 减少不良反应发生率 · 增加不良反应发生率或 或减轻不良反应 加重不良反应程度

抗菌药物联合用药的模式 · β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂 1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： · 磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP） 2 有协同作用的二药联合： · 如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷 类某个品种 3 有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性 · 抗结核四联化疗，三联或二联化疗 · 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假 单胞菌感染

4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中 某种致病菌，如以下混合感染 · 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 · 需氧菌与厌氧菌混合感染 · 细菌与真菌混合感染 5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可 能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药 6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗， 并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆 菌，真菌和/或厌氧菌

特殊人群的 合理给药

经肝、肾脏排泄的抗菌素 肝 脏 为 主 肾 脏 为 主 头孢呱酮 氨基甙类 氯霉素 氨曲南 克林霉素 头孢菌素 强力霉素 亚胺培南 肝 脏 为 主 肾 脏 为 主 头孢呱酮 氨基甙类 氯霉素 氨曲南 克林霉素 头孢菌素 强力霉素 亚胺培南 红霉素 喹诺酮类 甲硝唑 青霉素 奈呋西林 三甲氧苄胺嘧啶 利福平 四环素类 （强力霉素除外） 磺胺甲基异恶唑 万古霉素

肝功能减退时抗菌药物的应用 药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应发生，较肝病时仍可应用，但要谨慎，必要时减量，如林可霉素，克林霉素 主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢形成减少，导致毒性反应发生，应避免使用：氯霉素、利福平、红霉素类、氨苄西林醇化物、异烟肼、四环素类、磺胺类、两性霉素Ｂ、酮康唑、咪康唑等

肝功能减退时抗菌药物的应用 药物经肝、肾两条途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显，严重肝病时需减量使用，如哌拉西林、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢噻肟等 药物主要由肾脏排泄，肝功能减退时无需调整减量如氨基糖甙类、青霉素、头孢唑啉、头孢他定等

肝功能减退时抗菌药物的应用 药物 对肝脏的作用 肝病时应用 大环内 酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 药物 对肝脏的作用 肝病时应用 大环内 酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物 林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用 氯 在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用 利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用 异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用 两性B 肝毒性、黄疸 禁用 四，土 严重肝脂肪变性 避免使用 磺胺 肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑 肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用 哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用

肾功能减退时应用抗菌药的原则 尽量避免使用肾毒性药物 应按肾功能减退程度减量 尽量选用经肝排泄为主、低毒的品种

肾功能减退时抗菌药物的应用 维持原量或剂量略减：主要由肝脏代谢或由肝脏系统排泄的药物为大环内酯类、利福平、多西环素等，青霉素和头孢菌素的部分品种肾肝均为主要清除途径者亦为此类 剂量需要调整者：无明显肾毒性或仅轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内明显积聚，血半衰期明显延长，因此需要适当减量，主要包括青霉素和头孢菌素中的大多数

肾功能减退时抗菌药物的应用 剂量必须减少者：有明显肾毒性，且主要经肾脏排泄，如氨基糖甙类、万古霉素、多粘菌素等 肾功能减退时不宜应用者：四环素类

肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸 *在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外

老人抗菌药药理 肾功能减退，半减期长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多

老人感染特点 易发生细菌感染 常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症 常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌

抗生素在老年人中的应用 尽量避免使用毒性大的抗菌药物 可减量应用毒性低的ß－内酰胺类抗生素 宜用杀菌剂

抗菌药物在孕妇的应用 禁用有致畸或明显毒性的药物，如四环素类、磺胺类、TMP、氯霉素、甲硝唑、利福平 药物对母体和胎儿有一定的毒性作用或影响者，应避免在妊娠期应用，如氨基糖甙类、万古霉素、喹喏酮类、异烟肼等

抗菌药物在孕妇的应用 妊娠期可选用的药物： 青霉素类、头孢菌素类、其他ß－内酰胺类、林可霉素、克林霉素、磷霉素等 　青霉素类、头孢菌素类、其他ß－内酰胺类、林可霉素、克林霉素、磷霉素等 只有相对安全尚无绝对安全的药物

哺乳期抗菌药的合理应用 应用原则 应用短效药物,减少体内蓄积,对婴儿影响小 乳母可在哺乳后立即用药,并尽可能推迟下次哺乳时间(4h) 睡前哺乳后服药,夜间暂停哺乳,以避免药物高峰期哺乳

药物应用 安全选用药物:青霉素类和头孢类,乳汁排泄少 慎用忌用药物:林可霉素,氯霉素,磺胺,喹诺酮类,甲硝唑,大环内酯类,在乳汁中与血浓度相似

小儿抗菌药药理 药物酶系不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多

儿童慎用抗菌药 氨基糖甙类:如链霉素,庆大霉素,卡那霉素,阿替米星,奈替米星,妥布霉素,核糖霉素有耳肾毒性要慎用 喹诺酮类药物主要是影响软骨发育,16岁以下禁用

免疫功能受损时抗菌药物的应用 尽早开始经验性治疗 根据细菌培养药敏选择 选择条件：杀菌剂，对病原菌高度敏感可达到有效治疗浓度，不易耐药，毒性低，静脉给药，足量，增加机体免疫力

抗生素序贯疗法 抗生素序贯疗法 是指必须静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后，即转换为口服给药的一种给药程序。 主要是β－内酰胺类及氟喹诺酮类。

抗生素序贯疗法 β－内酰胺类为时间依赖杀菌药，在病情严重的初期、静脉给药的主要目的是使感染部位迅速达到有效药物浓度，尽快控制病情，然后给予口服同种或至少是抗菌谱相同的同类口服制剂完成治疗。

抗生素序贯疗法 氟喹诺酮口服制剂种类多，生物利用度高，体内分布容积大，半衰期较长，抗菌谱广，具有明显的PAE，MBC约为2倍MIC，这些优点决定了其作为序贯疗法的常用药物。 左氟沙星和司帕沙星对G＋菌的抗菌活性增强，对支原体、衣原体的活性高，更加适宜于CAP的序贯治疗。

抗生素序贯疗法 序贯疗法主要用于CAP的治疗，静脉用药多为2～3天，一般不超过5天； 序贯疗法与全程静脉用药，二者在临床有效率及细菌清除率方面无显著差异；

序贯疗法优点 明显降低治疗费用； 减少住院天数； 减少静脉注射的痛苦； 减少静脉注射并发症。

合理应用的主要内容 注意抗菌药物应用的必要性 针对致病菌抗菌药物的选择 合理的给药方式 合理的疗程、用药时间 针对不同体质人群的用药 用药时考虑到耐药菌的产生

谢谢