Ming YAO M.D. 国立台湾大学医学院血液科 TKIS 不良反应的管理 Ming YAO M.D. 国立台湾大学医学院血液科

TKIS治疗CML不良反应管理的目标 优化患者服用TKIs的依从性 最大限度提高TKIs的安全性和有效性 依从性不好的CML患者病例 38岁，男性,新诊断CML患者，2009年7月开始服用伊马替尼400mg QD, 1年达到MMR， 由于消化道不良反应自2009年7月开始不规则服用伊马替尼，失去CCyR之后恢复规律的服用伊马替尼之后重新获得MMR

TKIS 不良反应管理的一般概念 不良反应表现各患者不尽相同 患者的个体差异导致对药物的耐受性有差异 不良反应可随着剂量增加而增加 处理不良反应对鼓励患者依从性好是必须的

TKIS 不良反应管理的一般原则 3/4 级的不良反应通常通过停药来处理，不良反应恢复 后可继续治疗； 患者恢复治疗的时间决定继续服药的剂量； 常见的轻度或中度不良反应可通过对症治疗或支持治疗 来处理。

临床研究中新诊断CML患者使用伊马替尼400mg QD常见不良反应 （ >10% 患者） 可能与血液相关的Aes 所有级别 (%)  3/4级 (%) (N   551) 疲劳 39 1.8 头痛 37 0.5 头晕 19 0.9 咳嗽 20 0.2 鼻炎 31 上呼吸道感染 21 发热 18 喉痛 流感 14 口腔炎 11 出血 29 消化道出血 2 中枢神经出血 <1

伊马替尼 CML-CP 患者伊马替尼联合用药的不良反应管理 血液学 ● 3/4 级中性粒细胞减少 (ANC<1,000/uL): 生长因子可与伊马替尼联合用药以防止血小板减少. ● 3/4级血小板减少 (PLT<50K/uL): 服用伊马替尼伴随输血治疗或中断给药直到PLT > 75K/uL

伊马替尼 引起的血小板减少 46岁，男性, CML患者, 曾行干扰素治疗, PCyR 晚慢性期开始伊马替尼400mg /d 治疗 服用伊马替尼3个月出现4级血小板减少，但是获得 CCyR和MMR 接受规律的血小板输注并持续400mg/d的伊马替尼治疗 服用伊马替尼1年时解决了血小板减少的问题 患者获得了持续的MMR并继续服用伊马替尼10年

临床研究中新诊断CML患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患者） 所有级别 (%)  3/4级 (%) (N=551) 液体潴留 62 2.5 周围水肿 60 1.5 其他水肿  7 1.3 体重增加 16 2 非血液学—特异性的干预 (2/3级) ● 水肿: 利尿剂，支持治疗 ● 水潴留 (胸腔积液, 心包积液, 水肿, 腹水): 体重监测；盐量控制 利尿剂, 支持治疗, 降低剂量, 中断或停止治疗. 建议超声心动图检查左心室射血分数

眼睑水肿

临床研究中新诊断CML患者使用伊马替尼400mg QD 常见不良反应 （ >10% 患者） 所有级别 (%)  3/4级 (%) (N=551) 恶心 50 1.3 腹泻 45 3.3 腹痛 37 4.2 呕吐 23 2 消化不良 19 便秘 11 0.7 ● 消化道不良反应: 和食物同服并喝足量水 分剂量服用，如：200mg bid， 睡前服用 止吐药 ● 腹泻: 支持治疗

临床研究中新诊断CML患者使用伊马替尼400mg QD常见不良反应 （ >10% 患者） 所有级别 (%) 3/4 级(%) (N=551) 肌肉痉挛 49 2.2 骨骼肌痛 47 5.4 关节痛 31 2.5 肌肉痛 24 1.5 骨痛 11 1.6 ●肌肉痉挛和骨骼肌痛: 增加液体摄入量 补钙，补钾 奎宁水 (含奎宁) 非类固醇抗炎药

临床研究中新诊断CML患者使用伊马替尼400mg QD常见不良反应 （>10% 患者） 所有级别 (%)  3/4级 (%) (N=551) 皮疹 40 2.9 失眠 15 抑郁症 0.5 ● 皮疹: 大多数皮肤毒性的病例均为轻至中度 在开始治疗后很快出现 局部或全身性类固醇 减量，中断治疗，或对于严重病例停止治疗（少见）

伊马替尼 任何对治疗不敏感的2或3级不良反应，按照4级不良反应进行治疗 非血液学不良反应— 4级 继续药物治疗直至不良反应为1级或更好，然后降低25%–33% 的剂量 (不低于 300mg) 考虑换用达沙替尼，尼洛替尼或者临床研究 非血液学不良反应— 肝 ● 2级: 继续用药直至不良反应低于1级。然后降低25%–33% 的剂量 (不低于 300mg) 评估其他可导致肝毒性的药物是否也造成肝毒性，包括对乙酰氨基酚 ● 3/4级:考虑换用达沙替尼，尼洛替尼或者临床研究

伊马替尼 不耐受 68岁，女性，CML-CP，伊马替尼 (IM) 400 mg/d 迅速出现1级眼睑水肿, 稀便, 轻微的胆红素升高; 安抚! 治疗3个月后达到CCyR 治疗6个月出现3级皮疹，覆盖体表30%-60%. 停用IM。开始 使用外用和口服类固醇激素直到皮疹完全康复。 继续IM 300 mg/d, 皮疹复发,再次停用IM 随后几次试图重新使用 IM,但都在用药后迅速出现皮疹复发， 则诊断病人为 IM不耐受 换用尼洛替尼, 400 mg BID。诊断6年后，仍保持MMR ，对 尼洛替尼耐受良好

达沙替尼 常见不良反应 （所有病人，所有级别） 出血和血小板减低症(体外血小板功能障碍)血小板可 以迅速减少,有可能出血，需要认真监测 液体潴留 (水肿) 37% 腹泻 31% 头痛 24% 恶心 22% 胸腔积液 22% 皮疹 22% 乏力 21% 出血 21% 呼吸困难20% 肌肉骨骼痛 14% 出血和血小板减低症(体外血小板功能障碍)血小板可 以迅速减少,有可能出血，需要认真监测 液体潴留可以很严重，包括胸腔积液和心包积液。如 果出现呼吸困难(呼吸短促), 需要做胸部x-线检查。 可能需要治疗几个月 140 mg QD不良反应发生率低于 70 mg BID 可能延长QTc 间期

达沙替尼-导致胸腔积液 达沙替尼导致的胸腔积液有潜在的严重性，需要迅速 的诊断和治疗 对于胸腔积液2-3级的患者，应该暂停达沙替尼治疗。 短期使用利尿剂或者使用口服激素，例如泼尼松20 mg/day 一天三次，患者需监测 需要教育患者如果一出现胸痛、呼吸困难、干咳要尽 快报告给医生 恢复治疗的时候要减低达沙替尼的剂量。 病人同时患有的其他疾病 (自身免疫性疾病,高血压, 心血管疾病 )可能在胸腔积液的发生中也发挥了作用。 对于患有这些疾病的患者需密切监测

达沙替尼-导致胸腔积液和血小板减少症 42岁，男性， CML加速期 使用伊马替尼600mg/d1年达到 CHR 但只达到 PCyR 换用达沙替尼 (DA)140 mg/d 血小板减少症4级，胸腔积液 3级 继续达沙替尼治疗然后不良反应回到1级 接着使用 DA 100 mg/d, 6个月后达到CCyR 又出现血小板减少症4级, 输注血小板并使用利尿剂 18个月后失去 CCyR 异基因造血干细胞移植，不相关供者 移植后保持CMR 7年

尼洛替尼 常见不良反应 （所有病人，所有级别） 使用尼洛替尼要特别关注的是QT 间期延长 皮疹33% 皮肤瘙痒 (发痒) 29% 恶心31% 头痛 31% 乏力 28% 腹泻 22% 便秘 21% 呕吐21% 关节疼痛18% 咳嗽 17% 使用尼洛替尼要特别关注的是QT 间期延长 对于低钾，低镁或者长QT 综合征的患者应避免用药或 者特别关注 尼洛替尼不应和CYP3A4强抑制剂联合应用 在尼洛替尼使用前，和用药7天要做心电图。有任何剂 量变化及在整个治疗期间都应该监测心电图

尼洛替尼:肝脏毒性 对已有肝损害的病人用药时要保持关注肝功能 肝酶和胆红素升高多为暂时的，可以短时间的停药 可能会出现脂肪酶和淀粉酶的升高 也可能出现胰腺炎. ● 脂肪酶淀粉酶和胆红素的血浆浓度升高或者转氨酶血浆 浓度升高(>3 级) ，减低尼洛替尼的剂量至400 mg QD直至 不良反应不高于1级。维持治疗。

尼洛替尼导致高胆红素血症 42岁，男性，CML 慢性期 一线使用尼洛替尼300 mg bid 治疗三个月后获得CCyR和 CMR 高胆红素血症3级 ， ALT 升高 2级 调整尼洛替尼的剂量至 400 mg/d 高胆红素血症2级 无不适，因此维持尼洛替尼治疗 维持尼洛替尼400 mg/d治疗至不良反应下降至1级 治疗期间持续6个月处理高胆红素血症 目前尼洛替尼 400 mg/d, 仍保持 CMR

总结 所有的三个TKI的耐受性都优于传统化疗和干扰素。 积极处理不良反应管理后，大多数病人都可获得 良好的生活质量。 不良反应的发生随时间的延长而减少。 处理不良反应对改善病人的依从性至关重要。